ANAROPIN 5MG/ML

Dược lực

Nhóm dược lý: thuốc gây tê tại chỗ, mã ATC: N01B B09. Anaropin chứa ropivacaine, một đối quang tinh khiết, là thuốc gây tê tại chỗ nhóm amide. Ropivacaine gây ức chế có hồi phục dẫn truyền xung thần kinh bằng cách ức chế vận chuyển ion natri đi vào màng tế bào thần kinh. Thuốc cũng có tác động tương tự trên màng tế bào dễ bị kích thích ở não và cơ tim.
Ropivacaine có tác dụng gây tê và giảm đau. Ở liều cao có tác dụng gây tê phẫu thuật, còn dùng liều thấp có thể gây ra ức chế cảm giác (giảm đau) bằng cách giới hạn và phong bế hệ không vận động. Việc dùng thêm adrenaline không cải thiện được thời gian và cường độ của ức chế do ropivacaine tạo ra.
Ropivacaine có ít tác dụng phụ lên sự co thắt của cơ tim in vitro hơn so với levobupivacaine và bupivacaine.
Tác dụng trên tim đo được ở nhiều nghiên cứu in vivo trên động vật cho thấy ropivacaine có độc tính trên tim thấp hơn, cả về số lượng và chất lượng, so với bupivacaine.
Ropivacaine ít kéo giãn phức hợp QRS hơn so với bupivacaine và sự thay đổi xảy ra ở liều ropivacaine và levobupivacaine cao hơn so với bupivacaine.
Các tác dụng trực tiếp lên tim mạch của thuốc gây tê tại chỗ bao gồm chậm dẫn truyền, ức chế co bóp cơ tim và cuối cùng là loạn nhịp tim và ngừng tim. Ở chó sau khi được tiêm tĩnh mạch ropivacaine cho đến trụy tim dễ hồi tỉnh hơn so với sau khi sử dụng levobupivacaine và bupivacaine, mặc dù nồng độ thuốc tự do trong huyết thanh cao hơn. Điều này cho thấy ropivacaine có giới hạn an toàn rộng hơn so với hai thuốc kia trong trường hợp vô tình tiêm nhầm vào mạch hoặc quá liều.
Cừu cái có thai không cho thấy sự nhạy cảm hơn với các độc tính toàn thân của ropivacaine so với cừu cái bình thường.
Khi truyền tĩnh mạch ropivacaine trên người tình nguyện khỏe mạnh cho thấy khả năng gây độc tính trên thần kinh trung ương và tim mạch ít hơn đáng kể so với truyền bupivacaine. Đối với bupivacaine, các triệu chứng trên thần kinh trung ương cũng tương tự nhưng xuất hiện ở liều và nồng độ huyết thanh thấp hơn, và kéo dài hơn. Ropivacaine gây mở rộng khoảng QRS ít hơn so với bupivacaine.
Các tác dụng gián tiếp trên tim mạch (tăng huyết áp, chậm nhịp tim) có thể xuất hiện sau phong bế ngoài màng cứng, phụ thuộc vào mức độ lan rộng phong bế giao cảm đồng thời. Tuy nhiên, những triệu chứng này ít xuất hiện hơn ở trẻ em.
Nếu một lượng thuốc lớn đi vào tuần hoàn, các triệu chứng thần kinh trung ương và tim mạch sẽ xuất hiện nhanh chóng (xem “Quá liều”).

Dược động học

Ropivacaine có một trung tâm quay cực và nó tồn tại dưới dạng đồng phân S. Nó tan rất tốt trong dầu, giá trị pKa là 8,1 và hệ số phân bố dầu nước là 141 (ở 25°C, n octanol/đệm phosphate với pH 7,4). Tất cả các chất chuyển hóa của nó đều có tác dụng gây tê tại chỗ nhưng với hoạt tính kém hơn và thời gian ngắn hơn đáng kể so với ropivacaine.
* Hấp thu
Nồng độ ropivacaine trong huyết tương phụ thuộc vào liều, loại phong bế và sự phân bố mạch ở vị trí tiêm. Ropivacaine có dược lực học tuyến tính, ví dụ: nồng độ tối đa trong huyết tương tỷ lệ với liều.
Ropivacaine hấp thu hoàn toàn và theo hai pha từ khoang ngoài màng cứng, với thời gian bán thải của hai pha theo thứ tự là 14 phút và 4 giờ. Pha hấp thu chậm là yếu tố làm ảnh hưởng đến tốc độ thải trừ ropivacaine, giải thích lý do tại sao sau khi tiêm ngoài màng cứng thời gian bán thải pha cuối kéo dài hơn sau khi tiêm tĩnh mạch.
* Phân bố
Trong huyết tương, ropivacaine chủ yếu liên kết với α1- acid glycoprotein trong đó dạng tự do chiếm xấp xỉ 6%. Thể tích phân bố ở trạng thái hằng định là 47 lít. Nồng độ huyết tương toàn phần của ropivacaine và PPX tăng lên khi truyền liên tục ngoài màng cứng, phụ thuộc vào sự tăng α1- acid glycoprotein sau phẫu thuật. Sự tăng của ropivacaine tự do, hoạt hóa dược lý là thấp hơn đáng kể so với sự tăng của ropivacaine toàn phần. Nồng độ trung bình của PPX tự do cao hơn 7-9 lần so với nồng độ trung bình của ropivacaine tự do sau khi truyền ngoài màng cứng liên tục 72 giờ.
Ropivacaine có thể đi qua nhau thai với nồng độ ropivacaine tự do cân bằng nhau ở mẹ và thai nhi. Lượng protein liên kết trong máu của thai nhi thấp hơn trong máu mẹ nên nồng độ thuốc trong huyết tương toàn phần của thai nhi sẽ thấp hơn của mẹ.
* Chuyển hóa
Ropivacaine được chuyển hóa chủ yếu ở gan bởi phản ứng hydroxyl hóa nhân thơm tạo thành 3-hydroxy-ropivacaine (được chuyển hóa bởi CYP1A2) và phản ứng khử N-alkyl thành PPX (được chuyển hóa bởi CYP3A4). PPX là một chất chuyển hóa hoạt động. Ngưỡng gây độc của PPX tự do trong huyết tương trên thần kinh trung ương của chuột cao gấp khoảng 20 lần so với ropivacaine tự do. PPX là một chất chuyển hóa ít quan trọng khi dùng một liều, nhưng là một chất chuyển hóa rất quan trọng khi truyền ngoài màng cứng liên tục.
* Thải trừ
Các chất chuyển hóa được thải trừ qua thận. Khoảng 1% ropivacaine đơn liều thải trừ dưới dạng chưa chuyển hóa. Ropivacaine có độ thanh thải huyết tương toàn phần trung bình là 440 mL/phút, độ thanh thải của ropivacaine không gắn kết là 8 L/phút và độ thanh thải ở thận là 1 mL/phút. Thời gian bán thải pha cuối là 1,8 giờ sau khi tiêm tĩnh mạch, và tỷ lệ chiết xuất ở mô gan là trung gian, khoảng 0,4.
* Bệnh nhân trẻ em:
Đặc điểm dược lực học của ropivacaine đã được xác định thông qua một phân tích gộp của sáu nghiên cứu trên 192 trẻ em từ 0 đến 12 tuổi.
Trong những năm đầu đời, độ thanh thải ropivacaine và PPX tự do phụ thuộc vào cân nặng và tuổi. Ảnh hưởng của tuổi được xem xét dựa trên chức năng gan chưa trưởng thành và độ thanh thải tính theo cân nặng đạt tối đa ở trẻ khoảng 1-3 tuổi. Độ thanh thải của ropivacaine tự do tăng từ 2,4 L/giờ/kg ở trẻ sơ sinh và 3,6 L/giờ/kg khi 1 tháng tương ứng lên khoảng 8-16 L/giờ/kg ở trẻ trên 6 tháng.
Tương tự, thể tích phân bố của ropivacaine tự do, chuẩn hóa theo trọng lượng cơ thể, tăng theo tuổi và đạt mức tối đa vào lúc 2 tuổi. Thể tích phân bố của ropivacaine tự do tăng từ 22 L/kg ở trẻ sơ sinh và 26 L/kg ở trẻ 1 tháng lên 42-46 L/kg tương ứng ở trẻ lớn hơn 6 tháng tuổi.
Thời gian bán thải của ropivacaine dài hơn, 5-6 giờ ở trẻ sơ sinh và 1 tháng tuổi so với 3 giờ ở trẻ lớn tuổi hơn.
Thời gian bán thải của PPX còn dài hơn, khoảng 43 giờ ở trẻ sơ sinh và 26 giờ ở trẻ 1 tháng tuổi so với 15 giờ ở trẻ lớn tuổi hơn.
Do chức năng gan chưa hoàn thiện, trẻ sơ sinh và đôi khi trẻ 1-6 tháng tuổi có mức phân liều toàn thân cao hơn so với trẻ lớn tuổi hơn. Liều chỉ định truyền ngoài màng cứng liên tục sẽ giải thích cho sự khác biệt này (xem bảng mô tả nồng độ thuốc tự do mô phỏng và quan sát được).

Một số trẻ sơ sinh (n=81) được tiếp xúc với ropivacaine qua người mẹ trong quá trình sinh đẻ có nồng độ tối đa trong máu cuống rốn lúc sinh bằng với trẻ em sử dụng ropivacaine cho phong bế ngoài màng cứng (0,03-0,11 mg/L).
Để đánh giá giới hạn an toàn của liều chỉ định, tổng nồng độ tự do được mô phỏng trong huyết thanh của ropivacaine và PPX.
Sự mô phỏng này ước tính nếu tăng liều chỉ định đối với phong bế ngoài màng cứng chùm đuôi ngựa lên 2,7 lần ở nhóm bé nhất (0-1 tháng) và 7,4 lần ở nhóm tuổi 1-10 tuổi sẽ làm tăng nồng độ thuốc tự do trong huyết tương có thể đạt ngưỡng gây độc toàn thân (0,34 mg/L) ở 5% quần thể nghiên cứu (đạt 95% giá trị ngưỡng trong khoảng dự đoán). Đối với truyền liên tục ngoài màng cứng, nếu tăng liều chỉ định lên 1,8 lần ở nhóm bé nhất (0-1 tháng) và 3,8 lần ở nhóm tuổi 1-10 tuổi thì sẽ đạt ngưỡng gây độc toàn thân (0,34 mg/L) ở 5% quần thể nghiên cứu.

Chỉ định

* Gây tê phẫu thuật:
– Gây tê ngoài màng cứng trong phẫu thuật, bao gồm cả mổ đẻ
– Gây tê nội tủy mạc (dưới màng nhện)
– Phong bế thần kinh lớn
– Phong bế thần kinh ngoại biên và gây tê vùng có chọn lọc
* Giảm đau cấp:
– Truyền liên tục ngoài màng cứng hoặc tiêm liều cao gián đoạn để giảm đau sau phẫu thuật hoặc giảm đau khi sinh
– Phong bế thần kinh ngoại biên và gây tê vùng có chọn lọc
– Phong bế thần kinh ngoại biên liên tục bằng cách truyền hoặc tiêm gián đoạn, ví dụ: kiểm soát đau sau phẫu thuật
* Giảm đau cấp ở trẻ em (trong và sau phẫu thuật):
– Phong bế ngoài màng cứng vùng thắt lưng cùng ở trẻ sơ sinh, trẻ nhũ nhi và trẻ ≤ 12 tuổi.
– Truyền liên tục ngoài màng cứng cho trẻ sơ sinh, trẻ nhũ nhi và trẻ ≤ 12 tuổi.

Liều dùng

Dùng liều thấp nhất mà vẫn đạt hiệu quả mong muốn. Người lớn, trẻ > 12t.: Gây tê phẫu thuật: Nồng độ 7.5mg/mL: (a) Ngoài màng cứng vùng thắt lưng: 15-25 mL (phẫu thuật), 15-20 mL (mổ đẻ); (b) Ngoài màng cứng vùng ngực: 5-15 mL phụ thuộc cấp độ tiêm (phong bế trong giảm đau hậu phẫu). (c) Phong bế thần kinh lớn (đám rối thần kinh cánh tay): 10-40 mL. (d) Chọn lọc và phong bế thần kinh nhỏ-vừa: 1-30 mL. Nồng độ 5mg/mL: Gây tê nội tủy mạc (dưới màng nhện) trong phẫu thuật: 3-4 mL. Giảm đau cấp: Nồng độ 2mg/mL. (a) Ngoài màng cứng vùng thắt lưng: liều cao (bolus) 10-20 mL, tiêm từng đợt 10-15 mL (khoảng cách 2 lần tiêm ít nhất 30 phút) hoặc truyền liên tục 6-14 mL/giờ (sau phẫu thuật/khi sinh); (b) Ngoài màng cứng vùng ngực: truyền liên tục 6-14 mL/giờ (hậu phẫu), (c) Phong bế thần kinh ngoại biên và gây tê vùng có chọn lọc: 1-100 mL, phong bế thần kinh ngoại biên (đùi hoặc cơ thang): truyền liên tục hoặc tiêm từng đợt 5-10 mL/giờ. Trẻ em ≤ 25kg: Nồng độ 2mg/mL, tối đa 25 mL. Giảm đau cấp trong/sau phẫu thuật: (a) Phong bế ngoài màng cứng vùng thắt lưng cùng, đơn liều, 0-12t.: 1 mL/kg, (b) Truyền ngoài màng cứng liên tục ở trẻ ≤ 25kg: 0-6 tháng tuổi: liều cao(*) 0.5-1 mL/kg, truyền đến 72 giờ, 0.1 mL/kg/giờ; 6-12 tháng tuổi: liều cao(*) 0.5-1 mL, truyền đến 72 giờ, 0.2 mL/kg/giờ, 1-12t.: liều cao(**) 1 mL/kg, truyền đến 72 giờ, 0.2 mL/kg/giờ. (*)Giới hạn dưới của liều là khoảng liều đề nghị để phong bế ngoài màng cứng vùng ngực, trong khi giới hạn trên của liều trên là khoảng liều đề nghị để phong bế ngoài màng cứng vùng thắt lưng hoặc chùm đuôi ngựa. (**)Liều đề nghị cho phong bế ngoài màng cứng vùng thắt lưng. Nên giảm sử dụng liều cao khi gây tê ngoài màng cứng vùng ngực.

Cách dùng

Cần hết sức thận trọng để tránh tiêm nhầm vào mạch máu. Giám sát kỹ chức năng sống của bệnh nhân trong suốt quá trình tiêm. Tiêm chậm (25-50mg/phút) toàn bộ thuốc hoặc chia liều nhỏ hơn và duy trì liên tục. Tiêm liều cao ngoài màng cứng: thử trước với 3-5mL lidocaine + adrenaline (Xylocaine 2% + Adrenaline) 1:200000. Khi xuất hiện các dấu hiệu nhiễm độc, cần ngừng tiêm ngay.

Chống chỉ định

Quá mẫn với thành phần thuốc, với chất gây tê tại chỗ nhóm amide.

Thận trọng

Tránh tiêm nhầm vào mạch máu. Tiêm nhầm dưới màng nhện có thể gây phong bế tủy sống nặng gây ngừng thở, hạ HA. Cơn co giật xuất hiện thường xuyên sau phong bế đám rối cánh tay và phong bế ngoài màng cứng do tiêm nhầm vào mạch máu hoặc hấp thu quá nhanh từ vị trí tiêm. Thận trọng khi tiêm vào các khu vùng bị viêm, khi sử dụng cho bệnh nhân bệnh gan tiến triển, suy thận nặng, đang điều trị bằng thuốc chống loạn nhịp tim nhóm III, nghi ngờ chấn thương nội khớp trong thời gian gần đây hoặc có khoảng giao diện trong khớp có bề mặt sần sùi do phẫu thuật. Tránh sử dụng ropivacaine kéo dài ở bệnh nhân đã điều trị với các thuốc kháng CYP1A2 mạnh (như Fluvoxamine và Enoxacin). Trẻ sơ sinh có thể trạng không tốt (suy dinh dưỡng, do tuổi tác, do các yếu tố gây tổn thương khác), bệnh nhân đang chế độ kiêng muối.

Phản ứng có hại

Hạ HA, chậm nhịp tim (thường gặp sau gây tê tủy sống), nhịp tim nhanh, tăng HA, ngất, ngừng tim, loạn nhịp tim. Dị cảm, chóng mặt, đau đầu. Bồn chồn, các triệu chứng của nhiễm độc TKTW, giảm xúc giác. Buồn nôn, nôn mửa, bí tiểu. Tăng nhiệt độ, rét run, đau lưng. Hạ nhiệt độ, phản ứng dị ứng (dị ứng, u thần kinh, mày đay).