JARDIANCE DUO 5MG/850MG H/30 VIÊN ( THUỐC TRỊ TIỂU ĐƯỜNG)

Kiểm soát đường huyết:

JARDIANCE DUO được chỉ định phối hợp với chế độ ăn và luyện tập để cải thiện việc kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân người lợn bị đái tháo đường typ 2

– khi phù hợp điều trị bằng empaqliflozin va metformin

– không kiểm soát tốt khi điều trị bằng metformin hoặc empagliflozin đơn độc

– không kiểm soát tốt khi điều trị bằng metformin hoặc empagliflozin kết hợp với các thuốc hạ đường huyết khác bao gồm cả insulin (xem mục Các thử nghiệm lâm sàng)

– đã được điều trị đồng thời bằng empagliflozin và metformin dưới dạng viên nén riêng biệt.

Empagliflozin được chỉ định làm giảm nguy cơ tử vong tim mạch ở bệnh nhân trưởng thành đái tháo đường typ 2 và có sẵn bệnh lý tim mạch. Tuy nhiên, hiệu quả của JARDIANCE DUO trong làm giảm nguy cơ tử vong tim mạch ở bệnh nhân trưởng thành đái tháo đường typ 2 và có sẵn bệnh lý tim mạch chưa được chứng minh.

Liều khuyến cáo

Trên bệnh nhân chưa được điều trị với empagliflozin trước đó, nếu có tình trạng giảm thể tích tuần hoàn, cần phải khắc phục tình trạng này trước khi khởi trị với JARDIANCE DUO (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Nên điều chỉnh liều khởi đầu theo từng bệnh nhân dựa trên cơ sở phác đồ hiện tại của bệnh nhân:

– Trên bệnh nhân đang dùng metformin hydrochloride, chuyển sang JARDIANCE DUO có hàm lượng empagliflozin 5mg và tổng liều metformin hydrochloride trong ngày tương tự liều đang dùng.

– Trên bệnh nhân đang dùng empagliflozin, chuyển sang JARDIANCE DUO có hàm lượng metformin hydrochloride 500mg và tổng liều empagliflozin trong ngày tương tự liều đang dùng .

– Trên bệnh nhân đang dùng empagliflozin và metformin hydrochloride, chuyển sang JARDIANCE DUO với tổng liều trong ngày của mỗi hoạt chất tương ứng với liều đang dùng.

Uống JARDIANCE DUO 2 lần/ngày trong bữa an; tăng liều theo từng bước để giảm tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa cua metformin.

Việc chỉnh liều dựa trên hiệu quả và độ dung nạp của thuốc và không vượt quá mức liều khuyến cáo tối đa hàng ngày của metformin hydrochloride là 2000mg và empagliflozin là 25mg

Liều khuyến cáo trên bệnh nhân suy thận:

Đánh giá chức năng thận trước khi khởi trị với JARDIANCE DUO và sau đó đánh giá theo định kỳ

Chống chỉ định JARDIANCE DUO trên bệnh nhân có eGFR dưới 45mL/phút/1,73m² (xem mục Chống chỉ định và Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc)

Ngừng sử dụng khi thực hiện xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh có sử dụng thuốc cản quang chứa iod.

Trên những bệnh nhân có eGFR nằm trong khoảng từ 45-60 mL/phút/1,73 m², trên những bệnh nhân có tiền sử bệnh lý về gan, nghiện rượu hoặc suy tim, hoặc trên những bệnh nhân sẽ sử dụng thuốc cản quang chứa iod qua đường động mạch, ngừng JARDIANCE DUO trước hoặc tại thời điểm thực hiện xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh có sử dụng thuốc cản quang chứa iod. Đánh giá lại chỉ số eGFR sau khi chiêu chụp 48 giờ, sử dụng lại JARDIANCE DUO nếu chức năng thận ổn định

Quá mẫn với hoạt chất empagliflozin và/hoặc metformin hoặc bất cứ thành phần tá dược nào (xem mục Thành phần)

Bệnh nhân toan chuyển hóa cấp tính hoặc mạn tính, bao gồm cả nhiễm toan ceton do đái tháo đường

Tiền hôn mê do đái tháo đường

Suy thận vừa hoặc nặng (eGFR < 45 ml/phút/1,73m²), suy thận giai đoạn cuối hoặc đang lọc thận.

Các trường hợp cấp tính có thể làm biến đổi chức năng thận như: mất nước, nhiễm trùng nặng, sốc, dùng thuốc cản quang có chứa iốt dạng tiêm mạch (xem mục Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Bệnh có thể gây thiếu oxy ở mô (đặc biệt bệnh cấp tính hoặc bệnh mạn tính đang trở nặng) như: suy tim mất bù, suy hô hấp, nhồi máu cơ tim mới mắc, sốc.

Suy gan, ngộ độc rượu cấp, nghiện rượu (xem mục Tương tác).

Đái tháo đường nhiễm toan ceton

Các trường hợp đái tháo đường nhiễm toan ceton (DKA) – tình trạng đe doạ tính mạng nghiêm trọng cần cấp cứu nhập viện, bao gồm cả các trường hợp tử vong đã được ghi nhận trên bệnh nhân điều trị bằng empagliflozin. Trong một vài trường hợp, tình trạng này xuất hiện một cách không điển hình, chỉ với sự tăng trung bình glucose trong máu, dưới 14 mmol/L (250mg/dL).

Nguy cơ đái tháo đường nhiễm toan ceton cần được xem xét khi xuất hiện triệu chứng không đặc hiệu như buồn nôn, nôn, chán ăn, đau bụng, khát nước quá mức, khó thở, lẫn lộn, mệt mỏi bất thường hoặc buồn ngủ.

Bệnh nhân nên được đánh giá tình trạng nhiễm toan ceton ngay nếu có xuất hiện các triệu chứng này, bất kể nồng độ glucose trong máu. Nếu có nghi ngờ nhiễm toan ceton, nên ngừng dùng JARDIANCE DUO, đánh giá tình trạng bệnh nhân và điều trị nhanh chóng.

Bệnh nhân có nguy cơ cao bị đái tháo đường nhiễm toan ceton khi dùng JARDIANCE DUO gồm bệnh nhân có chế độ ăn rất ít carbohydrate (do sự kết hợp có thể làm cơ thể tăng sản xuất ceton), bệnh nhân dạng có bệnh cấp tính, có các rối loạn về tụy dẫn tới thiếu hụt insulin (ví dụ đái tháo đường týp 1, có tiền sử viêm tụy hoặc phẫu thuật tuy), giảm liều insulin (bao gồm cả bệnh nhân khi tiêm insulin bị bơm sai), nghiện rượu, bị mất nước nặng và bệnh nhân có tiền sử nhiễm toan ceton. Nên thận trọng khi dùng JARDIANCE DUO cho các bệnh nhân này. Nên thận trọng khi giảm liều insulin (xem mục Liều dụng, Cách dùng). Với những bệnh nhân đang dùng JARDIANCE DUO, nên xem xét đến việc kiểm soát nhiễm toan ceton và tạm thời ngưng dùng thuốc khi tình trạng lâm sàng của bệnh nhân đã được biết là sẽ dẫn tới nhiễm toan ceton (Ví dụ nhịn ăn kéo dài do các bệnh cấp tính hoặc do phẫu thuật).

Nhiễm toan lactic

Quá trình giám sát hậu mãi đã ghi nhận những ca nhiễm toan lactic liên quan đến metformin, bao gồm cả trường hợp tử vong, giảm thân nhiệt, tụt huyết áp, loạn nhịp chậm kéo dài. Khởi phát của tình trạng nhiễm toan acid lactic liên quan đến metformin thường không dễ phát hiện, kèm theo các triệu chứng không điển hình như khó chịu, đau cơ, suy hô hấp, lơ mơ và đau bụng. Nhiễm toan acid lactic liên quan đến metformin được đặc trưng bằng nồng độ lactat tăng lên trong máu (> 5mmol/L), giảm pH máu, khoảng trống anion (không có bằng chứng của keto niệu hoặc keto máu), tăng tỷ lệ lactacpyruvat và nồng độ metformin huyết tương nói chung tăng >5μg/mL.

Yếu tố nguy cơ của nhiễm toan acid lactic liên quan đến metformin bao gồm suy thận, sử dụng đồng thời với một số thuốc nhất định (ví dụ các chất ức die carbonic anhydrase như topiramat), từ 65 tuoi trở lên, có thực hiện chiếu chụp sử dụng thuốc cản quang, phẫu thuật và thực hiện các thủ thuật khác, tình trạng giảm oxy hít vào (ví dụ suy tim sung huyết cấp), uống nhiều rượu và suy gan.

Các biện pháp giảm thiểu nguy cơ và xử trí nhiễm toan acid lactic liên quan đến metformin ở nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao được trình bày chi tiết trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc (mục Cách dùng, liều dùng, Chống chỉ định, Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc, Tương tác của thuốc và Sử dụng thuốc trên những đối tượng đặc biệt).

Nếu nghi ngờ có toan lactic liên quan đến metformin, nên ngừng sử dụng metformin, nhanh chóng đưa bệnh nhân đến bệnh viện và tiến hành các biện pháp xử trí. Ở những bệnh nhân đã điều trị với metformin, đã được chẩn đoán toan lactic hoặc nghi ngờ có khả năng cao bị toan lactic, khuyến cáo nhanh chóng lọc máu để điều chỉnh tình trạng nhiễm toan và loại bỏ phần metformin đã bị tích lũy (metformin hydroclorid có thể thẩm tách được với độ thanh thải 170 mL/phút trong điều kiện huyết động lực tốt). Lọc máu có thể làm đảo ngược triệu chứng và hồi phục.

Hướng dẫn cho bệnh nhân và người nhà về các triệu chứng của toan lactic và nếu những triệu chứng này xảy ra, cần ngừng JARDIANCE DUO và báo cáo những triệu chứng này cho bác sỹ.

Đối với mỗi yếu tố làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic liên quan đến metformin, những khuyến cáo nhằm giúp giảm thiểu nguy cơ và xử lí tình trạng toan lactic liên quan đến metformin, cụ thể như sau:

Suy thận: Những ca nhiễm toan lactic liên quan đến metformin trong quá trình giám sát thuốc hậu mãi xảy ra chủ yếu trên những bệnh nhân bị suy thận nặng . Nguy cơ tích luỹ metformin và nhiễm toan lactic liên quan đến metformin tăng lên theo mức độ nghiêm trọng của suy thận bởi metformin được thải trừ chủ yếu qua thận. Khuyến cáo lâm sàng dựa trên chức năng thận của bệnh nhân bao gồm (xem mục Cách dùng, liều dùng)

– Trước khi khởi trị với JARDIANCE DUO cần ước tính mức độ lọc cầu thận (eGFR) của bệnh nhân.

– Chống chỉ định JARDIANCE DUO trên bệnh nhân có eGFR dưới 45 mL/phút /1,73 m² (xem mục Chống chỉ định)

– Thu thập dữ liệu về eGFR ít nhất 1 lần/năm ở tất cả các bệnh nhân sử dụng ỊARDIANCE DUO. Ở bệnh nhân có khả năng tăng nguy cơ suy thận (ví dụ như người cao tuổi) chức năng thận nên được đánh giá thường xuyên hơn.

Tương tác thuốc: Sử dụng đồng thời metformin với một số thuốc có thể làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic liên quan đến metformin: bệnh nhân suy giảm chức năng thận dẫn tới những thay đổi đáng kể về mặt huyết động, ảnh hưởng tới cân bằng acid-base hoặc làm tăng tích lũy metformin (xem mục Tương tác của thuốc). Vì vậy, cân nhắc theo dõi bệnh nhân thường xuyên hơn.

Bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên: Nguy cơ toan lactic liên quan đến metformin tăng lên theo tuổi của bệnh nhân bởi bệnh nhân cao tuổi có khả năng bị suy gan, suy thận, suy tim lớn hơn những bệnh nhân trẻ tuổi hơn. Cần đánh giá chức năng thận thường xuyên hơn đối với bệnh nhân lớn tuổi.

Thực hiện các xét nghiệm chẩn đoán có sử dụng thuốc cản quang: Tiêm thuốc cản quang vào nội mạch ở những bệnh nhân đang điều trị metformin có thể dẫn tới suy giảm cấp tính chức năng thận và gây ra toan lactic. Ngừng sử dụng metformin trước hoặc tại thời điểm thực hiện chiếu chụp có sử dụng thuốc cản quang có chưa iod ở những bệnh nhân có eGFR nằm trong khoảng 45-60 mL/phút/1,73 m2, những bệnh nhân có tiền sử suy gan, nghiện rượu, suy tim hoặc những bệnh nhân sẽ sử dụng thuốc cản quang chứa iod theo đường động mạch. Đánh giá lại eGFR 48h sau khi chiếu chụp và sử dụng lại metformin nếu chức năng thận ổn định.

Phẫu thuật hoặc các thủ thuật khác: Việc nhịn ăn và uống trong quá trình phẫu thuật hoặc thực hiện các thủ thuật khác có thể làm tăng nguy cơ giảm thể tích, tụt huyết áp và suy thận. Nên tạm thời ngừng sử dụng metformin khi bệnh nhân bị giới hạn lượng thức ăn và dịch nạp vào.

Tình trạng giảm oxy hít vào: Quá trình theo dõi hậu mãi đã ghi nhận một số ca nhiễm toan lactic liên quan đến metformin xảy ra trong bệnh (ánh suy tim sung huyết cấp (đặc biệt khi có kèm theo giảm tưới máu và giảm oxy huyết). Trụy tim mạch (sốc), nhồi máu cơ tim cấp, nhiễm khuẩn huyết và các bệnh lý khác liên quan đến giảm oxy huyết có mối liên quan với toan lactic và cũng có thể gây nitơ huyết trước thận. Khi những biến cố này xảy ra, ngừng metformin.

Uống rượu: Rượu có khả năng ảnh hưởng đến tác động của metformin lên chuyển hóa lactat và từ đó có thể làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic liên quan đến metformin. Cảnh báo bệnh nhân không uống rượu khi sử dụng metformin.

Suy gan: Bệnh nhân suy gan có thể tiến triển thành toan lactic liên quan đến metformin do suy giảm thải trừ lactat dẫn tới tăng nồng độ lactat trong máu. Vì vậy, tránh sử dụng metformin trên những bệnh nhân đã được chẩn đoán bệnh gan thông qua bằng chứng xét nghiệm hoặc lâm sàng

Viêm cân mạc hoại tử vùng đáy chậu (hoại tử Fournier)

Đã có báo cáo hậu mại về các trường hợp viêm cân mạc hoại tử vùng đáy chậu (hay còn gọi là hoại tử Fournier), một dạng nhiễm khuẩn hoại tử hiếm gặp nhưng nghiêm trọng và đe doạ đến tính mạng, trên bệnh nhân đái tháo đường nam và nữ đang điều trị bằng các thuốc ức chế SGLT2 bao gồm empagliflozin.

Hậu quả nghiêm trọng bao gồm nhập viện, đa phẫu và tử vong.

Bệnh nhân đang được điều trị bằng JARDIANCE DUO nếu xuất hiện đau hoặc tẩy, đỏ, sưng bộ phận sinh dục hoặc vùng đáy chậu, sốt, mệt mỏi thì cần được đánh giá bệnh viêm cân mạc hoại tử. Nếu nghi ngờ mắc bệnh, cần ngừng thuốc JARDIANCE DUO và nhanh chóng điều trị (bao gồm dùng kháng sinh phổ rộng và phẫu thuật cắt bỏ phần mô bị nhiễm trùng nếu cần thiết).

Chức năng thận

Do cơ chế tác dụng, hiệu quả của empagliflozin phụ thuộc vào chức năng thận, cần đánh giá GFR trước khi khởi đầu điều trị và định kỳ sau đó, xem mục Cách dùng, liều dùng. Khuyến cáo kiểm soát chức năng thận thường xuyên hơn ở những bệnh nhân có eGFR dưới 60mL/phút/1,73 m² .Chống chỉ định JARDIANCE DUO ở bệnh nhân có GFR < 45 ml/phút /1,73 m².

Chức năng tim

Bệnh nhân suy tim có nhiều nguy cơ thiếu oxy và suy thận, ở bệnh nhân suy tim mạn ổn định, có thể sử dụng JARDIANCE DUO kèm theo theo dõi thường xuyên chức năng tim và thận.

Đối với bệnh nhân suy tim cấp và không ổn định, chống chỉ định dùng JARDIANCE DUO do thành phần metformin (xem mục Chống chỉ định).

Bệnh nhân cao tuổi

Bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên có thể tăng nguy cơ giảm thể tích tuần hoàn, do đó nên thận trọng khi kê đơn JARDIANCE DUO cho các bệnh nhân này (xem mục Tác dụng không mong muốn của thuốc). Kinh nghiệm điều trị cho bệnh nhân từ 85 tuổi trở lên còn hạn chế. Không khuyên cáo bắt đầu điều trị cho nhóm bệnh nhân này.

Sử dụng thuốc ở bệnh nhân có nguy cơ giảm thể tích tuần hoàn

Dựa trên cơ chế của ức chế SGLT-2, tác dụng lợi tiếu thấm thấu kèm theo tăng thải glucose niệu có thể gây hạ hụyết áp ở mức độ trung bình. Do đó, nên thận trọng khi dùng thuốc cho các bệnh nhân mà sự giảm huyết áp gây ra bởi empagliflozin có thể tạo ra một nguy cơ, ví dụ như bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch, bệnh nhân đang điều trị bằng các thuốc chống tăng huyết áp có tiền sử hạ huyết áp hoặc bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên.

Trong các trường hợp có thể dẫn đến mất dịch (như bệnh đường tiêu hóa), cần theo dõi cẩn thận thể tích tuần hoàn (như khám lâm sàng, đo huyết áp, các xét nghiệm bao gồm haematocrit) và các chất điện giải ở các bệnh nhân dùng empagliflozin. Nên cân nhắc ngừng điều trị tạm thời với JARDIANCE DUO cho đến khi hết tình trạng mất dịch.

Nhiễm trùng đường tiết niệu

Trọng các thử nghiệm gộp, mù đôi, có kiểm chứng bằng giả dược kéo dài từ 18 đến 24 tuần, tổng tần suất nhiễm trùng đường tiết niệu được bác cáo là biến co ngoại ý của thuốc cao hơn trên bệnh nhân dùng empagliflozin 10 mg kết hợp với metformin so với bệnh nhân dùng giả dược kết hợp với metformin hoặc empagliflozin 25 mg kết hợp với metformin (xem mục Tác dụng không mong muốn của thuốc). Đã có báo cáo sau lưu hành về các trường hợp nhiễm khuẩn đường tết niệu phức tạp bao gồm viêm thận-bể thận và nhiễm khuẩn huyết từ đường tiết niệu ở bệnh nhân điều trị với empagliflozin. Nên cân nhắc tạm ngừng điều trị ở các bệnh nhân nhiễm trùng đường tiết niệu có biến chứng.

Phẫu thuật

Phải ngừng sử dụng JARDIANCE DUO tại thời điểm phẫu thuật có gây mê toàn thân, gây mê tủy sống hoặc ngoài màng cứng. Có thể bắt đầu lại phác đồ sau ít nhất 48 giơ từ khi phẫu thuật hoặc sau khi bệnh nhân được nuôi dưỡng trở lại qua đường miệng và chỉ khi chức năng thận được đánh giá và xác định là bình thường.

Trong số 12245 bệnh nhân đái tháo đường typ 2 được điều trị để đánh giá độ an toàn của empagliflozin kết hợp với metformin trong các thử nghiệm lâm sàng, trong số đó 8199 bệnh nhân được điều trị bằng empagliflozin kết hợp với metformin sử dụng đơn độc, hoặc kết hợp với sulfonylurea, pioglitazone, các thuốc ức chế DPP4 hoặc insulin. Trong các thử nghiệm lâm sàng này, 2910 bệnh nhân dùng empagliflozin 10 mg kết hợp với metformin và 3699 bệnh nhân dùng empagliflozin 25 mg kết hợp với metformin trong ít nhất 24 tuần và tương ứng 2151 hoặc 2807 bệnh nhân trong ít nhất 76 tuần.

Dữ liệu an toàn tổng thể về empagliflozin kết hợp với metformin của bệnh nhân trong thử nghiệm EMPA REG OUTCOME tương tự như dữ liệu an toàn được biết trước đây.

Các thử nghiệm lâm sàng mù đôi, có đối chứng placebo trong vòng 18 đến 24 tuần được thực hiện trên 3456 bệnh nhân, trong đó 1271 bệnh nhân được điều trị bằng empagliflozin 10 mg kết hợp với metformin và 1259 bệnh nhân dùng empagliflozin 25 mg kết hợp với metformin.

Các biến cố ngoại ý thường gặp nhất được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng bao gồm hạ glucose máu, phụ thuộc vào phác đồ điều trị cơ bản được sử dụng trong các nghiên cứu tương ứng (xem mô tả các tác dụng không mong muốn chọn lọc).

Không có thêm các tác dụng không mong muốn được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng sử dụng empagliflozin kết hợp với metformin so với tác dụng không mong muốn của từng thành phần riêng lẻ.

Bảng liệt kê các tác dụng không mong muốn.

Các tác dụng không mong muốn được liệt kê theo tần suất tuyệt đối. Các tần suất được xác định rất phổ biến (≥ 1/10), phổ biến (≥1/100 đến <1/10), không phổ biến (≥1/1000 đến <1/100), hiếm gặp (≥1/10000 đến <1/1000), hoặc rất hiếm gặp (<1/10000) và không biết (không thể ước tính từ các dữ liệu sẵn có)

Bảng 1: Các tác dụng không mong muốn được ghi nhận trên bệnh nhân dùng empagliflozin dạng đơn trị liệu hoặc dạng kết hợp empagliflozin và metformin trong các nghiên cứu lâm sàng mù đôi có đối chứng giả dược kéo dài đến 24 tuần (bất kể kết quả đánh giá mối quan hệ nhân quả của nghiên cứu viên), và các tác dụng không mong muốn nhận được từ kinh nghiệm hậu mãi của empagliflozin dạng đơn trị liệu hoặc dạng kết hợp empagliflozin và metformin, phân loại theo hệ cơ quan và các thuật ngữ của MedDRA

¹ Xem phần phụ lục bên dưới để biết thêm thông tin

² Tác dụng phụ được xác định khi dùng empagliflozin đơn trị

³Tác dụng phụ được xác định khi dùng metformin đợn trị

⁴ Điều trị metformin kéo dài có liên quan đến giảm hấp thu vitamin B12 rất hiếm khi có thể dẫn đến thiếu hụt vitamin B12 có ý nghĩa trên lâm sàng (như thiếu máu hồng cầu khổng lồ)

⁵Các triệu chứng dạ dày ruột như buồn nôn, nôn, tiêụ chảy, đau bụng và ăn không ngon xuất hiện thường xuyên nhất khi bắt đầu điều trị và tự khỏi trong hầu hết các trường hợp.

^a Xem mục Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc

^b Phần trăm tăng trung bình từ mức ban đầu của empagliflozin 10mg và 25mg so với giả dược lần lượt là tổng cholesterol 5,0% và 5,2% so với 3,7%; HDL-cholesterol 4,6% và 2,7% so với -0,5%; LDL-cholesterol 9,1% và 8,7% so với 7,8%; triglycerid 5,4% và 10,8% so với 12,1%.

Thay đổi trung bình từ mức hematocrit ban đầu là 3,6% và 4,0% lần lượt với empagliflozin 10mg và 25mg, so với 0% với giả dược. Trong nghiên cứu EMPA-REG Outcome, các giá trị hematocrit quay trở lại giá trị ban đầu sau khi dừng điều trị 30 ngày.

Mô tả các tác dụng không mong muốn chọn lọc

Tần suất dưới đây được tính cho các tác dụng không mong muốn bất kể có liên hệ nhân quả hay không.

Hạ glucose máu

Tần suất hạ glucose máu phụ thuộc vào phác đồ điều trị cơ bản trong các nghiên cứu tương ứng và tương tự với giả dược khi dùng empagliflozin kết hợp metformin và kết hợp pioglitazone +/- metformin hoặc linagliptin + metformin. Tần suất bệnh nhân bị hạ glucose máu tăng lên ở nhóm dùng empagliflozin so với giả dược khi kết hợp metformin với sulfonylurea, kết hợp insulin +/- metformin và +/- sulfonylurea (xem mục Liều dùng và cách dùng; xem Bảng 2 dưới đây).

Hạ glucose máu nặng (biến cố cần sự trợ giúp)

Tổng tần suất bệnh nhân có biến cố hạ glucose máu nặng thấp (<1%) và tương tự khi dùng empagliflozin so vơi giả dược khi kết hợp với metformin. Tần suất của biến cố hạ glucose máu nặng phụ thuộc vào điều trị nền trong các nghiên cứu tương ứng (xem phần Liều dùng và Cách dùng; xem Bảng 2 bên dưới).

Bảng 2: Tần suất bệnh nhân đã được xác định có biến cố hạ glucose máu theo thử nghiệm lâm sàng và chỉ định điều trị

Trường hợp đã xác định có hạ glucose máu khi glucose máu <70 ml/dL hoặc cần sự trợ giúp

Nặng: cần trợ giúp

¹Liều của insulin ổn định trong vòng 18 tuần đầu khi là thuốc điều trị cơ bản

² Tám nhóm điều trị: 4 nhóm điều trị kết hợp empagliflozin (5 mg hoặc 12,5 mg 2 lần/ngày) và metformin (500 hoặc 1000 mg 2 lần/ngày) và điều trị đơn trị với empagliflozin (10 mg hoặc 25 mg 1 lần/ngày) hoặc metformin (500 mg hoặc 1000 mg 2 lần/ngày).

³Kết hợp liều cố định empagliflozin với linagíiptin 5 mg với điều trị cơ bản bằng metformin, (xem thêm mục Thử nghiệm lâm sàng).

Nhiễm trùng đường tiết niệu

Tần suất chung biến cố ngoại ý nhiễm trùng đường niệu cao hơn ở nhóm bệnh nhân điều trị bằng empagliflozin 10 mg kết hợp với metformin (8,8%) so với nhóm bệnh nhân dùng empagliflozin 25 mg kết hợp metformin (6,6%) hoặc giả dược kết hợp với metformin (7,8%). Tương tự với nhóm dùng giả dược, nhiễm trùng đường tiết niệu được ghi nhận xảy ra thường xuyên hơn khi kết hợp empagliflozin và metformin ở bệnh nhân có tiền sử nhiễm trùng đường tiết niệu mạn tính hoặc tái phát. Mức độ nhiễm
trùng đường tiết niệu tương tự ở nhóm dùng giả dược. Biến cố nhiễm trùng đường tiết niệu được ghi nhận thường xảy ra hơn ở nhóm bệnh nhân nữ dùng empagliflozin 10 mg kết hợp metformin so với nhóm dùng giả dược nhưng không nhiều hơn ở nhóm bệnh nhân dùng empagliflozin 25 mg kết hợp metformin.

Tần suất xuất hiện nhiễm trùng đường tiết niệu thấp hơn ở nhóm bệnh nhân nam và tương tự giữa các nhóm điều trị.

Viêm âm đạo do nhiễm nấm Candida, viêm âm hộ-âm đạo, viêm quy đầu hoặc âm vật và các nhiễm trùng đường sinh dục khác

Viêm âm đạo do nhiêm nấm Candida, viêm âm hộ-âm đạo, viêm quy đầu hoặc âm vật và các nhiễm trùng đường sinh dục khác được ghi nhận thường xảy ra hơn ở nhóm bệnh nhân dùng empagliflozin 10 mg kết hợp metformin (4,0%) và empagliftozin 25 mg kết hợp metformin (3,9%) so với nhóm dùng giả dược kết hợp với metformin (1,3%), và được ghi nhận thường xảy ra hơn ở nhóm bệnh nhân dùng empagliflozin kết hợp với metformin so với nhóm dùng giả dược trên các bệnh nhân nữ. Sự khác biệt về tần suất ít rõ rệt ở bệnh nhân nam. Nhiễm trùng đường sinh dục thường ở mức độ nhẹ và trung bình, không có trường hợp ở mức độ nặng.

Tiểu nhiều

Dựa trên cơ chế tác dụng đã biết, tiểu nhiều (đánh giá theo các từ khóa là đi tiểu nhiều lần, tiểu nhiều, tiểu đêm) được ghi nhận thường gặp hơn ở bệnh nhân điều trị bằng empagliflozin 10 mg kết hợp metformin (3,0%) và empagliflozin 25 mg kết hợp metformin (2,9%) so vơi nhóm dùng giả dược kết hợp metformin (1,4%). Phần lớn các trường hợp tiểu nhiều ở mức độ nhẹ và trung bình. Tần suất tiểu đêm được ghi nhận tương tự giữa nhóm dùng giả dược và empagliflozin, cả khi đã điều trị cơ bản bằng metformin (<1%).

Giảm thể tích tuần hoàn

Tần suất chung của giảm thể tích tuần hoàn thấp (gồm các từ khóa được xác định trước là giảm huyết áp suốt 24 giờ, giảm huyết áp tâm thu, mất nước, hạ huyết áp, giảm thể tích máu, hạ huyết áp thế đứng và ngất) và tương tự ở nhóm dùng giả dược (empagliflozin 10 mg kết hợp metformin (0,6%), empagliflozin 25 mg kết hợp metformin (0,3%) và giả dược kết hợp metformin (0,1%). Ảnh hưởng của empagliflozin trên sự bài tiết glucose niệu liên quan đến lợi tiểu thẩm thấu, có thể ảnh hưởng đến tình
trạng thể dịch ở bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên. Ở bệnh nhân ≥75 tuổi, biến cố giảm thể tích tuần hoàn đã được ghi nhận trên 1 bệnh nhân điều trị bằng empagliflozin 25 mg kết hợp metformin.

Tăng creatinine huyết vả giảm độ lọc cầu thận

Tống số bệnh nhân tăng creatinine huyết và giảm độ lọc cầu thận ở nhóm dùng empagliflozin như liệu pháp trị liệu dùng thêm vào metformin và giả dược là tương tự nhau (creatinine huyết tăng: empagliflozin 10mg 0,5%, empagliflozin 25mg 0,1%, giả dược 0,4%; giảm độ lọc cầu thận: empagliflozin 10mg 0,1%, empagliflozin 25mg 0%, giả dược 0,2%).

Trong các nghiên cứu mù đôi, có đối chứng giả dược kéo dài 24 tuần đã quan sát thấy bắt đầu có sự tăng thoáng qua creatinine (thay đổi trung bình so với thời điểm ban đầu sau 12 tuần: empagliflozin 10mg 0,02 mg/dL, empaaliflozin 25mg 0,02 mg/dL) và giảm thoáng qua độ lọc cầu thận ước tính (thay đổi trung bình so với thời điểm ban đầu sau 12 tuần: empagliflozin 10mg là -1,46 mL/phút/1,73m², empagliflozin 25mg là -2,05 mL/phút/1,73m²). Trong các nghiên cứu dài hạn, những thay đổi trên nhìn chung có thể đảo ngược trong thời gian dùng thuốc hoặc sau khi ngừng thuốc (Xem phần Thử nghiệm lâm sàng, hình 6 phần về eGFR trong nghiên cứu EMPA-REG outcome).

Thông báo ngay cho bác sỹ hoặc dược sỹ những phản úng có hại gặp phải khi dùng thuốc

Sử dụng đồng thời nhiều liều empagliflozin và metformin không làm thay đổi có ý nghĩa dược động học của empagliflozin hoặc metformin trên bệnh nhân khỏe mạnh.

Chưa có nghiên cứu về tương tác được tiến hành với JARDIANCE DUO. Những nội dung sau đây phản ánh thông tin có sẵn của từng hoạt chất riêng lẻ.

Empagliflozin

Tương tác dược lực học

Các thuốc lợi tiểu

Do JARDIANCE DUO có chứa empagliflozin nên có thể làm tăng tác dụng lợi tiểu của các thuốc lợi tiểu thiazide và thuốc lợi tiểu quai và có thể làm tăng nguy cơ mất nước và hạ huyết áp (xem mục Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Insulin vá các thuốc kích thích bài tiết insulin

Insulin và các thuốc kích thích bài tiết insulin, ví dụ như các sulphonylurea, có thể làm tăng nguy cơ hạ đường huyết. Do đó, có thể cần sử dụng insulin và các thuốc kích thích bài tiết insulin ở mức liêu thấp hơn để giảm nguy cơ hạ đường huyết khi sử dụng phối hợp với empagliflozin (xem mục Cách dùng, liều dùng và Tác dụng không mong muốn của thuốc).

Tương tác dược động học

Ảnh hưởng của các thuốc khác lên empagliflozin

Dữ liệu in vitro cho thấy con đường chuyển hóa chính của empagliflozin ở người là con đường liên hợp glucuronide qua uridine 5′-diphosphoglucuronosvltransferases UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 và UGT2B7. Empagliflozin là cơ chất của các chất vận chuyến hấp thu ở người OAT3, OATP1B1 và OATP1B3 nhưng không phải là cơ chất của OAT1 và OCT2. Empagliflozin là cơ chất của P-glycoprotein (P-gp) và protein kháng ung thư vú (BCRP).

Sử dụng đồng thời empagliflozin với probenecid, một chất ức chế enzyme UGT và OAT3 dẫn đến tăng 26% nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương (C_max) và tăng 53% diện tích dưới đường cong nồng độ thuốc theo thời gian (AUC). Những thay đổi này được xem như không có ý nghĩa lâm sàng.

Ảnh hưởng của sự cảm ứng UGT lên empagliflozin chưa được nghiên cứu. Cần tránh sử dụng đồng thời với các chất cảm ứng enzyme UGT do nguy cơ giảm hiệu quả của thuốc.

Một nghiên cứu tương tác với gemfibrozil, một chất ức chế in vitro của các chất vận chuyển OAT3 và OATP1B1/1B3 cho thấy Cmax của empagliflozin tăng 15% và AUC tăng 59% sau khi sử dụng đồng thời. Những thay đổi này được xem như không có ý nghĩa lâm sàng.

Sự ức chế các chất vận chuyển OATP1B1/1B3 khi sử dụng đồng thời với rifampicin dẫn đến tăng 75% Cmax và tăng 35% AUC của empagliflozin. Những thay đổi này được xem như không có ý nghĩa lâm sàng.

Nồng độ empagliflozin là tương đương khi sử dụng đồng thời hoặc không đồng thời với verapamil, một chất ức chế P-gp, cho thấy sự ức chế P-gp không có ảnh hưởng liên quan về mặt lâm sàng đối với empagliflozin.

Các nghiên cứu về tương tác cho thấy dược động học của empagliflozin không bị ảnh hưởng bởi việc sử dụng đồng thời với các thuốc metformin, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, warfarin, verapamil, ramipril, simvastatin, torasemide và hydrochlorothiazide.

Ảnh hưởng của empagliflozin lên các thuốc khác

Dựa trên các nghiên cứu in vitro, empagliflozin không ức chế, làm mất tác dụng hay cảm ứng các đồng dạng CYP450. Empagliflozin không ức chế UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 hoặc UGT2B7. Do đó, tương tác thuốc-thuốc thông qua các đồng dạng CYP450 và UGT chính giữa empagliflozin và các thuốc dùng đồng thời là cơ chất của các enzyme này xem như khó xảy ra.

Empagliflozin không ức chế P-gp ở liều điều trị. Dựa trên các nghiên cứu in vitro, empagliflozin được xem như không gây tương tác với các thuốc là cơ chất của P-gp. Sử dụng đồng thời empagliflozin với digoxin, một cơ chất của P-gp, dẫn đến tăng 6% AUC và tăng 14% C_max của digoxin. Những thay đổi này được xem như không có y nghĩa lâm sàng.

Empagliflozin không ức chế các chất vận chuyển hấp thu ở người OAT3, OATP1B1 và OATP1B3 trên in vitro ở nồng độ có tác dụng điều trị trong huyết tương và do vậy tương tác thuốc-thuốc với các cơ chất của các chất vận chuyển hấp thu này xem như khó xảy ra.

Các nghiên cứu tiến hành trên người tình nguyện khỏe mạnh cho thấy empagliflozin không làm thay đổi dược động học có ý nghĩa về lâm sàng của metformin, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, warfarin, ramipril, digoxin, các thuốc lợi tiểu và các thuốc tránh thai.

Metformin

Khuyến cáo không sử dụng đồng thời với:

Rượu

Ngộ độc rượu liên quan đến tăng nguy cơ nhiễm toan lactic, đặc biệt là trong trường hợp nhịn ăn, dinh dưỡng kém và suy gan.

Các chất vận chuyển cation hữu cơ (OCT)

Metformin là cơ chất của cả chất vận chuyển OCT1 và OCT2. Sử dụng đồng thời metformin với:

– Các thuốc ức chế OCT1 (ví dụ như verapamil) có thể giảm hiệu quả của metformin.

– Các thuốc cảm ứng OCT1 (ví dụ như rifampicin) có thể làm tăng hấp thu ở đường tiêu hóa và hiệu quả của metformin

– Các thuốc ức chế OCT2 (ví dụ như cimetidine, dolutegravir, ranolazine, trimethoprime, vandetanib, isavuconazole), có thể làm giảm thải trừ qua thận của metformin và vì vậy dẫn đến tăng nồng độ metformin trong huyết tương.

– Các thuốc ức chế cả OCT1 và OCT2 (ví dụ như crizotinib, olaparib) có thể thay đổi hiệu quả và sự thải trừ qua thận của metformin.

Vì vậy, cần thận trọng đặc biệt với những bệnh nhân suy thận, khi sử dụng đồng thời các thuốc này với metformin do nồng độ trong huyết tương của metformin có thể tăng lên. Nếu cần thiết, có thể xem xét chỉnh liều của metformin vì các chất ức chế/cảm ứng OCT có thể làm thay đổi hiệu quả của metformin.

Các thuốc cản quang chứa lod

Phải ngừng dùng metformin trước hoặc vào thời điểm thực hiện xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh và không dùng lại ít nhất 48 giờ sau khi chiếu chụp, chỉ dùng khi đã đánh giá lại cho thấy chức năng thận ổn định (xem mục Chống chỉ định, Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Các kết hợp cần thận trọng

Một số thuốc có khả năng ảnh hưởng bất lợi đến chức năng thận có thể làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic, ví dụ như các thuốc giảm đau chống viêm không steroid (NSAID), bao gồm các thuốc ức chế chọn lọc cyclo-oxygenase (COX) II, các thuốc ức chế men chuyển (ACE), các thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II và các thuốc lợi tiếu, đặc biệt là thuốc lợi tiểu quai, cần theo dõi chặt chẽ chức năng thận khi bắt đầu và khi đang sử dụng các thuốc này kết hợp với metformin.

Các thuốc glucocorticoid (dùng toàn thân hoặc tại chỗ), các thuốc chủ vận beta 2, và các thuốc lợi tiểu có hoạt tính tăng đường huyết nội tại. Bệnh nhân cần được thông báo và theo dõi đường huyết thường xuyên hơn, đặc biệt là khi bắt đầu điều trị với các thuốc này. Nếu cần thiết, nên điều chỉnh liều của các thuốc chống tăng đường huyết trong khi sử dụng cùng với thuốc khác và khi ngừng sử dụng thuốc đó.

Insulin và các thuốc kích thích bài tiết insulin

Insulin và các thuốc kích thích bài tiết insulin, ví dụ như các sulphonylurea, có thể làm tăng nguy cơ hạ đường huyết. Do đó, có thể cần sử dụng insulin và các thuốc kích thích bài tiết insulin ở mức liều thấp hơn để giảm nguy cơ hạ đường huyết khi sử dụng phối hợp với metformin (Xem mục Liều dùng, cách dùng và Tác dụng không mong muốn của thuốc).

Tương kỵ của thuốc

Không áp dụng

Bảo quản dưới 30°C.

JARDIANCE DUO gây ảnh hưởng nhỏ đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Cần khuyên bệnh nhân thận trọng để tránh hạ đường huyết trong khi lái xe và vận hành máy móc, đặc biệt khi dùng kết hợp JARDIANCE DUO với sulphonylurea và/hoặc insulin.

Phụ nữ có thai

Các dữ liệu về sử dụng JARDIANCE DUO hoặc từng thành phần của thuốc cho phụ nữ có thai còn hạn chế. Các nghiên cứu phi lâm sàng với empagliflozin đơn độc không cho thấy ảnh hưởng có hại trực tiếp hay gián tiếp tương ứng với độc tính trên hệ sinh sản. Các nghiên cứu trên động vật dạng kết hợp empagliflozin va metformin hoặc metformin đơn độc cho thấy độc tính trên hệ sinh sản chỉ xuất hiện ở liều metformin cao hơn

Để dự phòng, khuyến cáo tránh sử dụng JARDIANCE DUO trong thời kỳ có thai trừ khi thật sự cần thiết.

Phụ nữ cho con bú

Metformin được bài tiết vào sữa mẹ. Không có tác dụng bất lợi được ghi nhận trên trẻ sơ sinh/trẻ nhũ nhi bú sữa mẹ. Chưa rõ empagliflozin có bài tiết vào sữa mẹ hay không.

Các dữ liệu phi lâm sàng sẵn có trên động vật cho thấy empagliflozin bài tiết vào sữa. Không loại trừ nguy cơ thuốc gây ảnh hưởng đến trẻ sơ sinh/ trẻ nhũ nhi bú mẹ. Khuyến cáo ngừng cho trẻ bú mẹ trong khi điều trị bằng JARDIANCE DUO

Khả năng sinh sản

Chưa có các nghiên cứu về ảnh hưởng của JARDIANCE DUO hoặc các thành phần của thuốc trên khả năng sinh sản ở người.

Các nghiên cứu phi Ịâm sàng trên động vật với các thành phần riêng lẻ của thuốc không cho thấy ảnh hưởng có hại trực tiếp hay gián tiếp đối với khả năng sinh sản.

Hộp 3 vỉ x 10 viên nén bao phim