Pamidronate disodium, hoạt chất của Pamidronate, có khả năng ức chế sự tiêu hủy tế bào xương do hủy cốt bào. Chất này gắn mạnh vào các tinh thể hydroxyapatite và ức chế sự hình thành và hòa tan của các tinh thể này trong ống nghiệm. Trong cơ thể, sự ức chế hoạt động tiêu hủy tế bào xương của hủy cốt bào ít nhất một phần là do sự liên kết của thuốc với các chất khoáng tại xương.
Pamidronate ngăn chặn sự xâm nhập của tiền hủy cốt bào tới xương và ngăn cản các chất này biến đổi thành các hủy cốt bào thực thụ với chức năng làm tiêu xương. Tuy vậy sự gắn của biphosphonate vào xương được xem là phương thức chính để thuốc có tác dụng trực tiếp tại chỗ chống tiêu xương theo ghi nhận được từ các nghiên cứu trong ống nghiệm và trong cơ thể.
Các thực nghiệm đã chứng minh tác dụng ức chế sự tiêu hủy xương do bệnh khối u của pamidronate được dùng khi tiến hành cấy ghép tế bào u.
Các thay đổi về sinh hóa phản ánh tác dụng của Pamidronate trong việc ức chế quá trình làm tăng calci huyết do bệnh lý khối u, được ghi nhận qua sự giảm canxi và phosphate huyết thanh và tiếp theo là sự giảm bài tiết canxi, phosphate và hydroxyproline trong nước tiểu.
Việc tăng canxi huyết có thể dẫn tới sự giảm lượng dịch ngoài tế bào và làm giảm độ lọc ở tiểu cầu thận (glomerular filtration rate: GFR). Nhờ tác dụng kiềm chế nồng độ canxi huyết, Pamidronate làm cải thiện GFR và làm giảm creatinine trong huyết thanh ở hầu hết bệnh nhân. Trong các nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân có di căn tiêu hủy xương hay đa u tủy, Pamidronate có tác dụng ngăn ngừa hay làm chậm các biến chứng xảy ra (tăng canxi huyết, gãy xương, điều trị tia xạ, phẫu thuật xương, chèn ép tủy sống) và có tác dụng làm giảm đau xương. Khi được dùng cùng các thuốc chống ung thư, Pamidronate được ghi nhận làm chậm quá trình phát triển di căn xương. Hơn nữa, điều trị với Pamidronate có thể cho thấy tác dụng ổn định hay hình ảnh xơ trên X quang ở những ca đã kháng với độc tố trị liệu và hóc môn trị liệu.
Bệnh Paget xương, được đặc trưng bằng những ổ tăng tiêu xương và tăng sự tạo xương với những thay đổi về chất lượng trong quá trình tái tạo xương, có đáp ứng tốt với Pamidronate. Sự thuyên giảm về lâm sàng và sinh hóa được thể hiện qua chụp nhấp nháy xương, giảm hydroxyproline niệu và giảm phosphatase kiềm trong huyết thanh và qua các dấu hiệu cải thiện về lâm sàng.
Những dữ kiện về an toàn tiền lâm sàng:
Tác dụng độc của pamidronate được biểu hiện trực tiếp (độc tế bào) với các cơ quan được cấp máu tới nhiều, đặc biệt là thận sau khi chụp tĩnh mạch. Chế phẩm không gây đột biến và dường như không có nguy cơ sinh ung thư.

Các đặc tính chung:
Pamidronate có ái lực mạnh đối với các tổ chức được vôi hóa, và sự đào thải toàn bộ pamidronate khỏi cơ thể không thấy được trong thời gian tiến hành thử nghiệm. Các tổ chức vôi hóa do vậy được coi là nơi thuốc được đào thải.
– Hấp thu:
Pamidronate disodium được dùng qua đường truyền tĩnh mạch. Hấp thu hoàn toàn được xác định sau khi tiêm truyền.
– Phân bố:
Nồng độ pamidronate trong huyết tương tăng nhanh sau khi bắt đầu truyền và giảm nhanh khi ngừng truyền. Thời gian bán hủy của thuốc trong huyết tương vào khoảng 0,8 giờ. Nồng độ ổn định do vậy đạt được với thời gian truyền dài hơn 2-3 giờ. Nồng độ đỉnh của pamidronate trong huyết tương vào khoảng 10nmol/ml đạt được sau khi truyền tĩnh mạch 60mg trong 1 giờ.
Ở động vật cũng như ở người, tỷ lệ pamidronate được giữ lại giống nhau sau mỗi liều dùng. Do vậy sự tích tụ pamidronate tại xương là không hạn chế, và chỉ phụ thuộc vào tổng số liều thuốc được tăng cường sau đó.
Tỷ lệ pamidronate tuần hoàn gắn với protein huyết tương khá thấp (khoảng 54%); và tăng lên khi nồng độ canxi tăng lên bất thường.
– Thải trừ: Pamidronate dường như không bị đào thải qua chuyển hóa sinh học. Sau khi truyền tĩnh mạch, khoảng 20-25% liều dùng được phát hiện trong nước tiểu dưới dạng không đổi trong vòng 72 giờ. Trong thời gian thử nghiệm phần thuốc còn lại tồn tại trong cơ thể. Tỷ lệ liều dùng được giữ lại trong cơ thể không phụ thuộc vào cả liều dùng (trong khoảng 15-180mg) lẫn tốc độ truyền (trong mức 1,25-60mg/giờ). Sự đào thải pamidronate qua nước tiểu được ghi nhận qua hai pha, với thời gian bán hủy vào khoảng 1,6 và 27 giờ. Hệ số thanh thải huyết tương toàn bộ vào khoảng 180ml/phút và hệ số thanh thải của thận vào khoảng 54ml/phút, và có xu hướng tương quan với hệ số thanh thải creatinine.
Một số đặc điểm tùy theo bệnh nhân:
Hệ số thanh thải ở gan và thanh thải chuyển hóa của pamidronate là không đáng kể. Suy chức năng gan do vậy không ảnh hưởng đáng kể tới dược lực học của Pamidronate. Pamidronate nhờ đó có vai trò thứ yếu trong việc tương tác thuốc ở mức độ chuyển hóa cũng như gắn kết với protein (xem ở phần trên).
Giá trị AUC trung bình trong huyết tương thường cao hơn hai lần ở người bị suy thận nặng (thanh thải creatinine < 30ml/phút). Tốc độ bài tiết qua nước tiểu giảm cùng với việc giảm thanh thải creatinine, mặc dù tổng lượng đào thải qua đường tiết niệu không bị ảnh hưởng nhiều bởi chức năng thận. Do vậy khả năng giữ pamidronate trong cơ thể ở người suy thận và không suy thận là giống nhau, và việc chỉnh liều ở những bệnh nhân này là không cần thiết khi dùng các liều được đề nghị.

Pamidronate gắn mạnh vào các tinh thể hydroxyapatite và ức chế sự hình thành và hòa tan của các tinh thể này trong ống nghiệm. Trong cơ thể, sự ức chế hoạt động tiêu hủy tế bào xương của hủy cốt bào ít nhất một phần là do sự liên kết của thuốc với các chất khoáng tại xương.
Pamidronate ngăn chặn sự xâm nhập của tiền hủy cốt bào tới xương và ngăn cản các chất này biến đổi thành các hủy cốt bào thực thụ với chức năng làm tiêu xương. Tuy vậy sự gắn của biphosphonate vào xương được xem là phương thức chính để thuốc có tác dụng trực tiếp tại chỗ chống tiêu xương theo ghi nhận được từ các nghiên cứu trong ống nghiệm và trong cơ thể.
Các thực nghiệm đã chứng minh tác dụng ức chế sự tiêu hủy xương do bệnh khối u của pamidronate được dùng khi tiến hành cấy ghép tế bào u.
Các thay đổi về sinh hóa phản ánh tác dụng của Pamidronate trong việc ức chế quá trình làm tăng calci huyết do bệnh lý khối u, được ghi nhận qua sự giảm canxi và phosphate huyết thanh và tiếp theo là sự giảm bài tiết canxi, phosphate và hydroxyproline trong nước tiểu.
Việc tăng canxi huyết có thể dẫn tới sự giảm lượng dịch ngoài tế bào và làm giảm độ lọc ở tiểu cầu thận (glomerular filtration rate: GFR). Nhờ tác dụng kiềm chế nồng độ canxi huyết, Pamidronate làm cải thiện GFR và làm giảm creatinine trong huyết thanh ở hầu hết bệnh nhân. Trong các nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân có di căn tiêu hủy xương hay đa u tủy, Pamidronate có tác dụng ngăn ngừa hay làm chậm các biến chứng xảy ra (tăng canxi huyết, gãy xương, điều trị tia xạ, phẫu thuật xương, chèn ép tủy sống) và có tác dụng làm giảm đau xương. Khi được dùng cùng các thuốc chống ung thư, Pamidronate được ghi nhận làm chậm quá trình phát triển di căn xương. Hơn nữa, điều trị với Pamidronate có thể cho thấy tác dụng ổn định hay hình ảnh xơ trên X quang ở những ca đã kháng với độc tố trị liệu và hóc môn trị liệu.
Bệnh Paget xương, được đặc trưng bằng những ổ tăng tiêu xương và tăng sự tạo xương với những thay đổi về chất lượng trong quá trình tái tạo xương, có đáp ứng tốt với Pamidronate. Sự thuyên giảm về lâm sàng và sinh hóa được thể hiện qua chụp nhấp nháy xương, giảm hydroxyproline niệu và giảm phosphatase kiềm trong huyết thanh và qua các dấu hiệu cải thiện về lâm sàng.
Những dữ kiện về an toàn tiền lâm sàng:
Tác dụng độc của pamidronate được biểu hiện trực tiếp (độc tế bào) với các cơ quan được cấp máu tới nhiều, đặc biệt là thận sau khi chụp tĩnh mạch. Chế phẩm không gây đột biến và dường như không có nguy cơ sinh ung thư.

Thuốc dùng điều trị các tình trạng bệnh lý có kèm theo sự tăng hoạt động tiêu hủy xương của hủy cốt bào:
– Di căn xương có tiêu hủy xương chiếm ưu thế và bệnh đa u tủy.
– Tăng canxi huyết do bệnh khối u.
– Bệnh Paget xương.

Pamidronate không bao giờ được tiêm bolus. Dịch thuốc trong ống tiêm hoặc bột thuốc tinh chế trong lọ phải được pha loãng trong dịch truyền không có canxi (ví dụ như dung dịch NaCl 0,9% hay glucose 5%) và truyền với tốc độ chậm.
Tốc độ truyền không vượt quá 60mg/giờ (1mg/phút), và nồng độ Pamidronate trong dịch truyền không vượt quá 90mg/250ml. Liều dùng 90 mg cần được dùng theo đường truyền trong 2 giờ với 250ml dung dịch. Tuy nhiên ở bệnh nhân đa u tủy hay bệnh nhân tăng canxi huyết do bệnh khối u không nên dùng quá liều 90mg trong 500ml truyền hơn 4 giờ.
Nhằm hạn chế tối đa những phản ứng tại chỗ, cần đặt ống canun vào tĩnh mạch tương đối rộng.
Dùng Pamidronate ở người lớn và người có tuổi.
Di căn xương có tiêu hủy xương chiếm ưu thế và bệnh đa u tủy:
Liều dùng Pamidronate trong điều trị di căn tiêu hủy xương và bệnh đa u tủy là 90mg mỗi 4 tuần liều đơn.
Ở những bệnh nhân di căn xương điều trị bằng hóa chất 3 tuần một lần, có thể dùng liều Pamidronate 90mg mỗi 3 tuần.
Tăng canxi huyết do bệnh khối u: bệnh nhân cần được bù điện giải bằng dịch muối đẳng trương trước hoặc trong khi điều trị.
Tổng số liều dùng Pamidronate cho một đợt điều trị tùy thuộc vào lượng canxi huyết thanh.
Tổng liều Pamidronate có thể được dùng một lần hay truyền nhiều lần trong vòng 2-4 ngày liên tiếp. Liều dùng tối đa cho một đợt điều trị là 90mg đối với đợt đầu cũng như cho các đợt sau. Lượng canxi huyết thanh giảm xuống đáng kể thường trong vòng 24-48 giờ sau khi dùng thuốc; và cân bằng thường đạt được trong vòng 3-7 ngày. Nếu lượng canxi trung bình không đạt được trong thời gian trên, có thể tăng thêm liều thuốc. Thời gian đáp ứng có thể thay đổi trên từng bệnh nhân, và cần điều trị nhắc lại khi tăng canxi tái hiện. Một số kinh nghiệm lâm sàng cho thấy có thể đạt hiệu quả kém hơn nếu tăng số lần điều trị.
Bệnh Paget xương:
Tổng liều Pamidronate được đề nghị cho một đợt điều trị là 180-210mg. Thuốc có thể được chia làm 6 liều 30mg một lần/tuần (tổng liều 180mg); hoặc chia làm 3 liều 60mg dùng cách tuần. Nếu dùng thuốc hàm lượng 60mg, có thể bắt đầu điều trị với liều 30mg (tổng liều 210mg).
Phác đồ điều trị này, không tính tới liều ban đầu, có thể được nhắc lại sau 6 tháng cho tới khi lui bệnh, và khi bệnh tái phát. Bệnh nhân suy thận:
Các nghiên cứu về dược động học cho thấy việc điều chỉnh liều là không cần thiết cho bệnh nhân suy thận ở bất cứ mức độ nào. Tuy vậy, không nên vượt quá tốc độ truyền là 20mg/giờ ở bệnh nhân suy thận.
Trẻ em:
Hiện chưa có kinh nghiệm lâm sàng trong việc sử dụng Pamidronate cho trẻ em.
Hướng dẫn sử dụng:
Pamidronate sẽ kết hợp với các cation hóa trị hai và không được cho vào các dung dịch truyền tĩnh mạch có chứa canxi.
Bột thuốc tinh chế trong lọ trước hết được hòa tan trong nước vô trùng, ví dụ 15mg trong 5ml và 30mg, 60mg, 90mg trong 10ml. Nước vô khuẩn để pha chế dung dịch tiêm được cung cấp cùng lọ thuốc. Môi trường pH của dịch hòa tan ở mức 6,0-7,4. Dịch thuốc đã hòa tan cần được pha loãng hơn với dung dịch truyền không có canxi (NaCl 0,9% hay glucose 5%) trước khi sử dụng. Ðiều quan trọng là bột thuốc phải được hòa tan hết trước khi hút dịch hòa tan để pha loãng hơn.
Dịch thuốc trong ống tiêm cần được pha loãng với dung dịch không chứa calci (NaCl 0,9% hoặc glucose 5%) trước khi sử dụng.

Quá mẫn với Pamidronate hay với các bisphosphonate.

Các tác dụng không mong muốn với Pamidronate thường nhẹ và thoáng qua. Những phản ứng thường gặp nhất là giảm canxi huyết không biểu hiện triệu chứng và sốt (nhiệt độ cơ thể tăng khoảng 1-2 độ C), thường trong vòng 48 giờ sau khi truyền. Sốt thường tự hết và không cần điều trị. Giảm canxi huyết có triệu chứng thường hiếm. Qui ước về tỷ lệ xuất hiện: thường gặp > 10%, ít gặp > 1-10%, hiếm gặp > 0,001-1%, cá biệt < 0,001%.
Những dấu hiệu toàn thân:
Thường gặp: sốt và các triệu chứng giả cúm đôi khi kèm khó chịu, rét run, mệt mỏi, nóng bừng.
Những phản ứng tại chỗ:
Ít gặp: phản ứng tại chỗ tiêm: đau, đỏ, sưng, cứng, viêm tĩnh mạch, viêm tĩnh mạch huyết khối.
Hệ cơ xương:
Ít gặp: đau xương thoáng qua, đau khớp, đau cơ, đau mỏi toàn thân.
Hiếm gặp: co cứng cơ.
Ðường dạ dày – ruột:
Ít gặp: buồn nôn, nôn.
Hiếm gặp: chán ăn, đau bụng, ỉa chảy, táo bón, rối loạn tiêu hóa.
Trường hợp cá biệt: viêm dạ dày.
Hệ thần kinh trung ương:
Ít gặp: đau đầu.
Hiếm gặp: giảm canxi huyết triệu chứng (dị cảm, tetany), kích động, lú lẫn, chóng mặt, mất ngủ, ngủ gà, chứng ngủ lịm.
Trường hợp cá biệt: co giật, ảo thị.
Máu:
Ít gặp: giảm lymphô bào.
Hiếm gặp: thiếu máu, giảm bạch cầu.
Trường hợp cá biệt: giảm tiểu cầu.
Hệ tim mạch:
Hiếm gặp: hạ huyết áp, tăng huyết áp.
Trường hợp cá biệt: suy thất trái (khó thở, phù phổi), suy tim xung huyết (phù) do ứ dịch.
Hệ tiết niệu:
Trường hợp cá biệt: huyết niệu, suy thận cấp, làm tăng bệnh thận đã có từ trước.
Da:
Hiếm gặp: nổi ban, ngứa.
Giác quan:
Trường hợp cá biệt: viêm kết mạc, viêm màng mạch nho (viêm mống mắt, viêm mống mắt-thể mi), viêm củng mạc, viêm thượng củng mạc, chứng thấy sắc vàng.
Biểu hiện khác:
Cá biệt: sự tái hoạt của herpes simplex và zona tai.
Những biến đổi về sinh hóa:
Thường gặp: giảm canxi huyết, giảm phosphate huyết.
Ít gặp: giảm magne huyết.
Hiếm gặp: tăng kali huyết, giảm kali huyết, tăng natri huyết.
Trường hợp cá biệt: xét nghiệm chức năng gan bất thường, tăng creatinine và urê huyết thanh.
Rất nhiều trong những tác dụng không mong muốn này là có thể do căn bệnh mà bệnh nhân mắc phải.