Gemcitabine có độc tính đáng kể trên nhiều loại tế bào u của người và chuột được nuôi cấy. Tác dụng độc tế bào đặc trưng ở giai đoạn ranh giới G1/S. In vitro, tác dụng độc tế bào của gemcitabine phụ thuộc vào nồng độ và thời gian dùng thuốc.

Tác dụng kháng u trong các mẫu tiền lâm sàng:

Đối với các mẫu khối u ở loài vật tác dụng kháng u của gemcitabine phụ thuộc thời biểu dùng thuốc. Khi dùng liều mỗi ngày, gemcitabine gây chết vật thí nghiệm mà tác dụng kháng u rất ít. Trái lại, khi dùng liều cách 3 hoặc 4 ngày 1 lần, gemcitabine ở liều không gây chết lại có tác dụng kháng u rất tốt trên nhiều loại u ở chuột.

Chuyển hóa tế bào và cơ chế tác động:

Gemcitabine (dFdC) được biến dưỡng trong tế bào bởi men nucleoside kinase thành diphosphate (dFdCDP) và triphosphate (dFdCTP) nucleoside hoạt tính. Tác dụng độc tế bào của gemcitabine là do dFdCDP và dFdCTP ức chế quá trình tổng hợp ADN. Trước hết, dFdCDP ức chế men ribonucleotide reductase, là men duy nhất xúc tác các phản ứng tạo ra deoxynucleoside triphosphate để tổng hợp ADN. Ức chế men này sẽ làm giảm nồng độ deoxynucleoside nói chung, đặc biệt là nồng độ dCTP. Thứ hai là, dFdCTP cạnh tranh với dCTP để gắn vào ADN (self-potentiation). Tương tự, một lượng nhỏ gemcitabine cũng có thể gắn vào ARN. Như vậy, giảm nồng độ nội bào của dCTP khiến cho việc gắn dFdCTP và ADN dễ dàng hơn. Thực chất ADN polymerase epsilon không thể loại bỏ gemcitabine và sửa lại chuỗi ADN đang phát triển. Sau khi gemcitabine gắn vào ADN, 1 nucleotide nữa gắn thêm vào chuỗi ADN đang phát triển. Sau khi gắn thêm nucleotide này, sự tổng hợp ADN thực sự bị ức chế hoàn toàn (masked chain termination). Sau khi gắn vào ADN, gemcitabine thúc đẩy quá trình hủy diệt tế bào theo chương trình định trước, được gọi là “apoptosis”.

Dược động học

Dược động học của gemcitabine đã được nghiên cứu trên 353 bệnh nhân, gồm 121 nữ và 232 nam tuổi từ 29 đến 79. Trong số các bệnh nhân này, khoảng 45% bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ và 35% bị ung thư tụy.

Khi dùng gemcitabine, liều từ 500-2592 mg/m2, truyền trong 0,4 đến 1,2 giờ, các chỉ số dược động học ghi nhận được như sau:

Nồng độ đỉnh trong huyết tương (đạt được khoảng 5 phút sau khi truyền xong) : 3,2-45,5 mg/ml.

Thể tích phân bố của khoang chính: 12,4 l/m2 đối với nữ và 17,5 l/m2 đối với nam (tỷ lệ khác biệt giữa người này và người khác là 91,9%)

Thể tích phân bố của khoang ngoại vi: 47,4 l/m2, chỉ số này không thay đổi theo giới tính.

Độ gắn kết protein huyết tương: Không đáng kể.

Độ thanh thải toàn thân: Từ 29,2 l/giờ/m2 đến 92,2l/giờ/m2 tùy theo tuổi và giới tính (tỷ lệ khác biệt giữa người này và người khác là 52,2%). Độ thanh thải ở nữ thấp hơn ở nam khoảng 25%. Mặc dù được thải nhanh, nhưng độ thanh thải ở nam lẫn nữ hình như giảm dần theo tuổi. Với liều đề nghị 1.000 mg/m2, truyền trong 30 phút dù độ thanh thải có thấp nhưng cũng không cần giảm liều (cả nam lẫn nữ).

Thải trừ qua đường tiểu: Dưới 10% thuốc được thải trừ ở dạng không thay đổi.

Độ thanh thải ở thận: 2-7 l/giờ/m2.

Thời gian bán hủy: Từ 42 đến 94 phút, tùy theo tuổi và giới tính. Với thời biểu dùng thuốc đã đề nghị, gemcitabine hầu như được thải trừ hoàn toàn trong vòng 5-11 giờ kể từ lúc bắt đầu truyền. Khi dùng 1 tuần 1 lần, gemcitabine không tích tụ trong cơ thể.

Chuyển hóa

Gemcitabine được chuyển hóa nhanh chóng tại gan, thận, máu và các mô khác do men cytidine deaminase.

Chuyển hóa nội bào của gemcitabine tạo ra gemcitabine mono, di, và triphosphate (dFdCMP, dFdCDP, dFdCTP) trong đó dFdCDP và dFdCTP được xem là có hoạt tính. Các sản phẩm của chuyển hóa nội bào này không tìm thấy trong huyết tương hay nước tiểu. Sản phẩm chuyển hóa ban đầu 2′-deoxy-2′, 2′ difluoroudine (dFdU) không có hoạt tính và tìm thấy trong huyết tương và nước tiểu.

Dược động học của dFdCTP

dFdCTP có thể tìm thấy trong các bạch cầu đơn nhân ở máu ngoại biên. Các thông tin sau đây đề cập đến những tế bào này:

Thời gian bán hủy của sự thải trừ cuối cùng: 0,7-12 giờ.

Nồng độ nội bào của dFdCTP tăng tỉ lệ thuận với liều gemcitabine 35-350 mg/m2/30 phút, liều gemcitabine này tạo ra nồng độ ổn định của dFdCTP là 0,4-5 mg/ml. Khi nồng độ của gemcitabine trong huyết tương cao hơn 5 mg/ml thì nồng độ nội bào của dFdCTP không tăng thêm nữa. Điều này gợi ý rằng sự tạo thành dFdCTP đã bảo hòa trong các tế bào. Khi dùng liều 1.000 mg/m2/30 phút, khoảng 30 phút sau khi ngưng truyền nồng độ gemcitabine đạt được trong huyết tương trên 5 mg/ml và lớn hơn 0,4 mg/ml trong một giờ tiếp theo. Dược động học của dFdU :

Nồng độ trong huyết tương (đạt được 3-15 phút sau khi truyền xong với liều 1.000 mg/m2): 2852 mg/ml.

Nồng độ khi dùng 1 tuần 1 lần: 0,07-1,12 mg/ml, không có sự tích tụ thuốc rõ rệt. Nồng độ huyết tương 3 pha so với đường cong theo thời gian, thời gian bán hủy trung bình của pha cuối: 65 giờ (33 đến 84 giờ).

Tỷ lệ dFdU được hình thành từ hợp chất ban đầu: 91-98%. Thể tích phân bố trung bình của khoang trung tâm: 18l/m2 (11-12 l/m2). Thể tích phân bố ổn định trung bình (Vss): 150 l/m2 (96 – 228 l/m2). Phân bố tại mô : rất nhiều.

Độ thanh thải trung bình: 2,5 l/h/m2 (1-4 l/h/m2). Thải trừ qua đường tiểu: Toàn bộ.

Sự thải trừ của thuốc

Tỷ lệ thuốc đạt được 1 tuần sau khi tiêm truyền gemcitabine là: 92-98% trong đó 99% là dFdU sẽ bài tiết qua thận và 1% liều lượng được bài tiết qua phân.

Dữ liệu về tính an toàn tiền lâm sàng

Trong các nghiên cứu dùng nhiều liều lặp lại với thời gian 6 tháng ở chuột và chó, thường thấy quá trình tạo máu bị ức chế. Hiện tượng này có liên quan với tính chất độc tế bào của thuốc và có thể hồi phục sau khi ngừng thuốc. Mức độ ảnh hưởng tùy thuộc vào liều lượng và thời biểu dùng thuốc.

Tính gây ung thư, đột biến, ảnh hưởng khả năng sinh sản

Trong các nghiên cứu in vitro, gemcitabine làm hư hại nhiễm sắc thể, gồm gãy nhiễm sắc tử. Gemcitabine gây ra chứng giảm tinh trùng ở chuột đực, chứng này tùy thuộc liều lượng, thời biểu dùng thuốc và có thể hồi phục. Trong các nghiên cứu trên thú vật, mặc dù gemcitabine có ảnh hưởng khả năng sinh sản thú giống đực, nhưng chưa thấy có ảnh hưởng khả năng sinh sản của thú giống cái. Các nghiên cứu dài ngày trên súc vật để đánh giá khả năng gây ung thư của gemcitabine chưa được tiến hành.

Dùng thuốc trong thời gian mang thai và cho con bú: Loại B3

Tính an toàn của thuốc trên phụ nữ mang thai chưa được xác định. Các nghiên cứu trên vật thí nghiệm cho thấy thuốc có độc tính trên sự sinh sản, ví dụ gây khuyết tật bẩm sinh, hoặc có các ảnh hưởng khác trên quá trình phát triển của phôi và bào thai, quá trình mang thai, trên sự phát triển chu sinh và sau sinh.

Chỉ định

Gemcitabine được chỉ định cho bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ di căn hoặc tiến triển tại chỗ.

Gemcitabine được chỉ định cho bệnh nhân ung thư tụy dạng tuyến, di căn hoặc tiến triển tại chỗ.

Gemcitabine được chỉ định cho bệnh nhân ung thư tụy kháng với 5-FU.

Bệnh nhân dùng gemcitabine có thể có cải thiện trên lâm sàng, hoặc tăng tỉ lệ sống hoặc cả hai.

Tác dụng điều trị khác

Gemcitabine cũng có tác dụng trong carcinome phổi tế bào nhỏ thể tiến triển, tuyến tiền liệt, buồng trứng, vú. Có một số đáp ứng với thuốc trong điều trị ung thư bàng quang và thận tiến triển.