L – asparaginase là đồng phân quay trái của một protein phân tử lượng lớn, chiết từ escherichia coli và các vi khuẩn khác. Enzym này thủy phân asparagin là một acid amin thiết yếu trong huyết thanh, do đó làm mất đi một yếu tố cần thiết để tổng hợp protein của các tế bào lympho ác tính nhạy cảm. Trong bệnh bạch cầu cấp, đặc biệt bệnh bạch cầu cấp dòng lympho, tế bào ác tính phải phụ thuộc vào nguồn asparagin từ bên ngoài để tồn tại; còn các tế bào bình thường lại có thể tổng hợp được asparagin và do đó bị ảnh hưởng ít hơn khi thiếu asparagin do điều trị asparaginase. Tuy nhiên, gần đây người ta thấy có rất nhiều mô bình thường nhạy cảm với asparaginase và có thể gây ra nhiễm độc với nhiều mức độ khác nhau. Ngoài ra, các tế bào bạch cầu bệnh ở người có thể nhanh chóng kháng thuốc do xuất hiện các dòng có chứa asparaginase synthetase. Đây cũng là lý do người ta thường dùng thuốc dạng kết hợp với các hóa chất khác.

Bệnh bạch cầu cấp (kể cả trường hợp bệnh bạch cầu mạn chuyển sang cấp), đặc biệt là bệnh bạch cầu cấp dòng lympho. U lympho ác tính, sarcom lympho. Thuốc chủ yếu được dùng phối hợp với các thuốc hóa trị liệu khác để tạo các đợt thuyên giảm ở trẻ em. L – asparaginase không nên dùng đơn độc trừ khi điều trị phối hợp không thích hợp. Không nên điều trị duy trì bằng thuốc này.

Thông thường tiêm truyền tĩnh mạch 50-200 KU/1 kg/1 ngày, điều trị mỗi ngày hay cách ngày.
Liều này có thể điều chỉnh tuỳ theo tuổi tác và thể trạng lâm sàng.

Dạng thuốc và hàm lượng

Lọ 10.000 đơn vị quốc tế (đvqt) dưới dạng bột hoặc thành khối đông khô hình cái nút, màu trắng đã tiệt khuẩn, rất dễ tan trong nước. Mỗi lọ còn chứa 80 mg manitol là một thành phần không có hoạt tính.

1 đvqt của L – asparaginase tương đương với lượng enzym gây ra 1 micromol amoniac trong 1 phút từ L – asparagin trong điều kiện chuẩn (37⁰C).

Dược lý và cơ chế tác dụng

L – asparaginase là đồng phân quay trái của một protein phân tử lượng lớn, chiết từ Escherichia coli và các vi khuẩn khác. Enzym này thủy phân asparagin là một acid amin thiết yếu trong huyết thanh, do đó làm mất đi một yếu tố cần thiết để tổng hợp protein của các tế bào lympho ác tính nhạy cảm. Trong bệnh bạch cầu cấp, đặc biệt bệnh bạch cầu cấp dòng lympho, tế bào ác tính phải phụ thuộc vào nguồn asparagin từ bên ngoài để tồn tại; còn các tế bào bình thường lại có thể tổng hợp được asparagin và do đó bị ảnh hưởng ít hơn khi thiếu asparagin do điều trị asparaginase. Tuy nhiên, gần đây người ta thấy có rất nhiều mô bình thường nhạy cảm với asparaginase và có thể gây ra nhiễm độc với nhiều mức độ khác nhau. Ngoài ra, các tế bào bạch cầu bệnh ở người có thể nhanh chóng kháng thuốc do xuất hiện các dòng có chứa asparaginase synthetase. Ðây cũng là lý do người ta thường dùng thuốc dạng kết hợp với các hóa chất khác.

Dược động học

Tiêm tĩnh mạch và tiêm bắp đều có nồng độ tương đương nhau trong huyết thanh, nhưng sau khi tiêm bắp, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau khi dùng là 14 đến 24 giờ. Thuốc phân bố không đáng kể ở bên ngoài khoang mạch máu, thải trừ qua mật và nước tiểu rất ít. Asparaginase vẫn còn phát hiện được trong huyết thanh 13 – 22 ngày sau khi dùng. Nửa đời của asparaginase thay đổi từ 8 đến 30 giờ và không phụ thuộc vào liều dùng. Thể tích phân bố biểu kiến khoảng 70 – 80% thể tích huyết tương. Trong dịch bạch huyết và dịch não tủy có phát hiện thấy asparaginase.

Chỉ định

Bệnh bạch cầu cấp (kể cả trường hợp bệnh bạch cầu mạn chuyển sang cấp), đặc biệt là bệnh bạch cầu cấp dòng lympho. U lympho ác tính, sarcom lympho. Thuốc chủ yếu được dùng phối hợp với các thuốc hóa trị liệu khác để tạo các đợt thuyên giảm ở trẻ em. L – asparaginase không nên dùng đơn độc trừ khi điều trị phối hợp không thích hợp. Không nên điều trị duy trì bằng thuốc này.

Chống chỉ định

Người bệnh có tiền sử mẫn cảm với L – asparaginase. Viêm tụy nặng hoặc có tiền sử viêm tụy, viêm tụy xuất huyết cấp.

Khi dùng kéo dài cần hết sức thận trọng vì có khả năng gây ra các phản ứng không mong muốn nghiêm trọng và kéo dài. Cần đặc biệt chú ý khi thấy xuất hiện nhiễm khuẩn hoặc xuất huyết, hoặc thấy các biểu hiện nặng hơn.

Dùng thuốc cho trẻ em và người còn sinh đẻ cần chú ý vì thuốc có tác động mạnh trên tuyến sinh dục. Cần thận trọng khi dùng cho người bệnh có rối loạn chức năng gan, thận, suy tủy, nhiễm khuẩn và thủy đậu (có thể gây rối loạn toàn thân dẫn đến chết).

Asparaginase có tác dụng ức chế miễn dịch, do đó có thể dẫn đến nhiễm khuẩn. Ðộc tính do asparaginase ở người lớn thường nặng hơn ở trẻ em.

Thời kỳ mang thai

Các báo cáo ở người còn hạn chế, nhưng đã thấy asparaginase gây dị dạng ở động vật thí nghiệm, vì vậy không dùng cho người mang thai hoặc nghi là mang thai.

Thời kỳ cho con bú

Chưa xác định được an toàn trong thời gian cho con bú, vì vậy nếu dùng thuốc cần ngừng cho con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Asparaginase có thể gây phản ứng dị ứng, đôi khi đe dọa đến tính mạng. Thuốc cũng có thể làm thay đổi nồng độ đường huyết và có thể làm cho bệnh đái tháo đường nặng thêm. Ðau bụng có thể là dấu hiệu của viêm tụy.

Các phản ứng dị ứng với asparaginase thường gặp và có thể xảy ra trong đợt điều trị đầu tiên và không thể đoán trước được nếu dựa vào nghiệm pháp tiêm trong da. Sốc phản vệ và chết, thậm chí ngay cả ở bệnh viện có người có kinh nghiệm theo dõi cũng đã xảy ra.

Thường gặp, ADR >1/100

Toàn thân: Sốt (12,2%), khó chịu (9,3%), nhức đầu và các phản ứng dị ứng (20 – 35%).

Da: Mày đay (5,6%), ban da, ban đỏ rải rác.

Máu: Giảm fibrinogen (18,5%) và các yếu tố đông máu khác. Giảm tiểu cầu (6,6%), thiếu máu (3,3%), dễ chảy máu (3,5%), giảm bạch cầu (4,6%).

Thần kinh trung ương: Trầm cảm, ngủ lịm, ngủ gà, co giật (2%), rối loạn chức năng não (1,7%).

Thận: Phù (3,3%), urê máu tăng (1%), có protein – niệu.

Tiêu hóa: Buồn nôn (34,1%), nôn (29,5%), chán ăn (20,9%), viêm tụy (1%).

Gan: Tăng bilirubin, AST và phosphatase kiềm. Giảm albumin (20,8%), tăng amoniac – huyết (12,5%), giảm protein – huyết (38,4%).

Chuyển hóa: Tăng cholesterol – huyết.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Toàn thân: Phản ứng phản vệ (Tiêm bắp làm giảm phản ứng phản vệ ).

Chuyển hóa: Tăng insulin – huyết, tăng amylase huyết thanh (0,3%).

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

Tiêu hóa: Viêm tụy xuất huyết, hoại tử đảo Langerhans.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Chỉ được dùng asparaginase cho người bệnh ở bệnh viện, có sự theo dõi của thầy thuốc được đào tạo và có kinh nghiệm sử dụng các hóa trị liệu chữa ung thư, vì có thể gây ra các phản ứng nặng, kể cả phản ứng phản vệ và chết đột ngột.

Thầy thuốc phải chuẩn bị sẵn để xử lý phản ứng phản vệ mỗi lần dùng thuốc. Ðối với từng người bệnh, thầy thuốc đều phải cân nhắc cẩn thận về lợi ích do điều trị đạt được so với nguy cơ độc tính của thuốc.

Rối loạn đông máu, có thể gây biến chứng nặng như xuất huyết não, nhồi máu não, xuất huyết phổi, nên cần theo dõi thường xuyên fibrinogen, plasminogen, antithrombin III, và protein C trong khi điều trị. Nếu thấy kết quả bất thường, cần ngừng dùng thuốc hoặc giảm liều.

Tiêm L – asparaginase có thể gây các phản ứng nặng như suy giảm tủy xương, nên cần theo dõi chặt chẽ và thường xuyên các xét nghiệm máu và chức năng gan thận. Nếu thấy có bất thường cần có biện pháp thích hợp như giảm liều hoặc ngừng thuốc.

Thường xuyên xét nghiệm amylase huyết thanh để phát hiện sớm viêm tụy. Nếu xảy ra viêm tụy phải ngừng thuốc và không được dùng lại. Cần theo dõi đường huyết trong quá trình điều trị vì có thể xảy ra tăng glucose – huyết.

Phản ứng phản vệ có thể xảy ra ở bất kỳ liều nào, vì vậy cần có trang bị để hồi sức cấp cứu mỗi lần dùng thuốc. Thử nghiệm trong da và cách giải mẫn cảm không phải là các biện pháp hoàn toàn tin cậy có thể phòng ngừa được phản ứng phản vệ.

Thuốc có thể gây kích ứng khi tiếp xúc với bột hoặc dung dịch thuốc, vì vậy phải thận trọng khi thao tác. Cần tránh hít phải bột hoặc hơi, tránh tiếp xúc với da hoặc niêm mạc, đặc biệt là niêm mạc mắt. Nếu lỡ tiếp xúc với thuốc, phải rửa bằng một lượng lớn nước trong ít nhất 15 phút.

Liều lượng và cách dùng

Là một thuốc trong phác đồ đa trị liệu, có thể dùng L – asparaginase truyền tĩnh mạch hoặc tiêm bắp.

Khi dùng đường tĩnh mạch, phải truyền asparaginase trong một thời gian trên 30 phút qua một nhánh của bộ tiêm truyền đang truyền dung dịch natri clorid 0,9% hoặc dextrose 5%. Asparaginase ít khi gây viêm tĩnh mạch. Khi xảy ra phản ứng phản vệ, phải dùng ngay epinephrin, oxygen và tiêm tĩnh mạch corticosteroid.

Khi tiêm bắp, thể tích ở một vị trí tiêm không được quá 2 ml. Nếu cần dùng thể tích lớn hơn 2 ml, phải tiêm vào 2 chỗ khác nhau.

Asparaginase gây ra các tương tác bất lợi khi phối hợp với một số thuốc chống u khác. Vì vậy chỉ được phối hợp khi thầy thuốc đã quen và biết lợi ích cùng nguy cơ của phác đồ điều trị đó.

Một số phác đồ điều trị được khuyến cáo.

a/ Phác đồ I: Ðường tĩnh mạch

Ðây là một trong những phác đồ phối hợp có L – asparaginase để điều trị bệnh nhi bị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho. Trong phác đồ, ngày 1 là ngày điều trị đầu tiên.

– Prednisolon: 40 mg/m² cơ thể chia làm 3 lần trong ngày, uống liền 15 ngày. Sau đó liều giảm dần như sau: 20 mg/m² trong 2 ngày; 10 mg/m² trong 2 ngày; 5 mg/m² trong 2 ngày; 2,5 mg/m² trong 2 ngày, rồi ngừng.

– Vincristin sulfat: 2 mg/m² tiêm tĩnh mạch, tuần một lần vào các ngày 1, 8 và 15 của đợt điều trị. Liều tối đa 1 lần không được quá 2,0 mg.

– Asparaginase: 1000 đvqt/kg/ngày trong 10 ngày liên tiếp bắt đầu từ ngày thứ 22 của đợt điều trị.

b/ Phác đồ II: Ðường tiêm bắp

Prednisolon 40 mg/m²/ngày, chia 3 lần mỗi ngày, trong 28 ngày (tổng liều mỗi ngày gần đạt 2,5 mg sau đó giảm dần trong vòng 14 ngày.

Vincristin sulfat 1,5 mg/m² tiêm tĩnh mạch mỗi tuần một lần, dùng 4 liều vào ngày 1, 8, 15 và 22. Liều tối đa 1 lần không được quá 2,0 mg.

Asparaginase 6000 đvqt/m², tiêm bắp vào ngày 4, 7, 10, 16, 19, 22, 25 và 28.

Khi bệnh đã thuyên giảm, phải điều trị duy trì cho thích hợp, nhưng không nên dùng asparaginase phối hợp để điều trị duy trì. Các phác đồ điều trị trên cũng không tránh khỏi sự cần thiết phải có những trị liệu đặc hiệu để phòng bệnh bạch cầu ở hệ thần kinh trung ương.

Các phác đồ khác:

Cần chú ý, L – asparaginase cũng được dùng trong các phác đồ phối hợp khác. Nhưng cần nhớ là khi tiêm tĩnh mạch đồng thời hoặc ngay trước đợt dùng vincristin và prednisolon sẽ làm tăng độc tính. Thầy thuốc dùng một phác đồ nào cần biết rõ về lợi ích và nguy cơ của phác đồ đó. Số liệu lâm sàng còn chưa đủ để khuyến cáo dùng các phác đồ phối hợp cho người lớn, nhưng rõ ràng là độc tính khi dùng asparaginase ở người lớn cao hơn ở bệnh nhi.

Chỉ nên dùng L – asparaginase đơn độc trong những tình huống đặc biệt, khi phác đồ phối hợp không thích hợp do độc tính, do các yếu tố có liên quan đến người bệnh, hoặc trong các trường hợp bệnh trơ với thuốc khác.

Khi dùng asparaginase đơn độc cho người lớn và trẻ em, liều khuyến cáo là 200 đvqt/kg/ngày tiêm tĩnh mạch trong 28 ngày. Nhưng cũng có thể dùng asparaginase đơn độc theo những phác đồ khác. Các thầy thuốc dùng phác đồ nào đều phải nắm vững lợi ích và nguy cơ của phác đồ đó.

Người bệnh đã dùng 1 đợt L – asparaginase nếu điều trị lại, nguy cơ về các phản ứng quá mẫn thường tăng lên. Vì vậy chỉ nên cho dùng lại khi thấy lợi ích lớn hơn so với nguy cơ.

Cách giải mẫn cảm:

Giải mẫn cảm là cách điều trị để không gây ra mẫn cảm được tiến hành ở những người có phản ứng với asparaginase ở liều đầu tiên và người điều trị lại. Phương pháp tiến hành là cho liều asparaginase tăng dần với điều kiện có chuẩn bị đầy đủ để xử trí các phản ứng dị ứng cấp tính nếu xảy ra.

Có thể cho như sau: Bắt đầu dùng một liều 1 đvqt tiêm tĩnh mạch, sau đó cứ 10 phút lại tiêm 1 liều gấp đôi (nếu không có phản ứng xảy ra) cho đến khi đạt tổng liều bằng liều cần dùng cho ngày hôm đó.

Tương tác thuốc

Dùng L – asparaginase tiêm tĩnh mạch đồng thời hoặc trước đợt điều trị vincristin và prednisolon có thể làm tăng độc tính.

Asparaginase có thể làm giảm hoặc làm mất tác dụng của methotrexat trên các tế bào ác tính. Sự mất tác dụng của methotrexat còn kéo dài chừng nào asparagin vẫn bị thủy phân do asparaginase, vì tác dụng của methotrexat cần phải có asparagin để sao chép tế bào.

Asparaginase làm giảm độ thanh thải của vincristin.

Asparaginase ảnh hưởng đến kết quả thử nghiệm chức năng giáp trạng vì thuốc làm giảm nhanh và rõ nồng độ globulin liên kết với thyroxin trong huyết thanh trong vòng 2 ngày sau liều dùng đầu tiên. Nồng độ này trở lại trị số trước khi điều trị trong 4 tuần sau liều asparaginase cuối cùng.

Ðộ ổn định và bảo quản

Asparaginase cần bảo quản ở nhiệt độ 2 – 8⁰C. Thuốc không chứa chất bảo quản. Dung dịch đã pha chưa dùng cần bảo quản ở 2 – 8⁰C và phải bỏ sau 8 giờ hoặc sớm hơn nếu dung dịch bị đục. Thời gian bảo quản là 1 năm.

Dung dịch đã pha nếu tiếp xúc với nút cao su có thể bị biến tính, hình thành các sợi không tan.

Các chế phẩm thuốc tiêm của asparaginase cần được kiểm tra bằng mắt xem có bị vẩn đục hoặc đã bị biến màu trước khi dùng. Sau khi pha chế, dung dịch L – asparaginase phải trong suốt, không màu. Nếu dung dịch bị đục, hoặc có chất lạ thì phải bỏ.

Ðể tiêm tĩnh mạch: Pha L – asparaginase với nước cất tiêm vô khuẩn hoặc dung dịch tiêm natri clorid. Thể tích cần pha là 5 ml cho 1 lọ 10.000 đvqt. Khi pha chế, lắc bình thường không làm mất hoạt tính của enzym. Dung dịch này có thể tiêm tĩnh mạch trực tiếp trong vòng 8 giờ sau khi pha. Ðể truyền tĩnh mạch, pha dung dịch thuốc với dung dịch natri clorid đẳng trương hoặc dung dịch tiêm glucose 5%. Các dung dịch này nên được truyền trong vòng 8 giờ và chỉ dùng nếu trong suốt.

Ðôi khi có một số lượng nhỏ các tiểu phân giống như sợi gelatin xuất hiện khi để yên dung dịch. Cần lọc qua lọc 5 micron trong khi dùng để loại bỏ các tiểu phân này mà vẫn không mất hiệu lực. Hiệu lực giảm đi nếu dùng lọc 0,2 micron.

Ðể tiêm bắp: Pha thuốc được thực hiện bằng cách thêm 2 ml dung dịch tiêm natri clorid vào lọ 10.000 đvqt. Dung dịch đã pha chỉ nên dùng trong vòng 8 giờ và nếu dung dịch trong suốt. Thể tích tiêm mỗi chỗ không quá 2 ml.

Quá liều và xử trí

Các triệu chứng sốc có thể xảy ra (thậm chí với liều thường dùng). Nếu có các triệu chứng như ý thức u ám, co giật, hạ huyết áp, rét run, sốt hoặc nôn, cần ngừng thuốc ngay và có biện pháp xử trí thích hợp.

Nếu có phản ứng phản vệ cần dùng ngay epinephrin, oxygen và tiêm tĩnh mạch corticosteroid.

Thông tin qui chế

Thuốc độc bảng A.